來源:科技日報
蛋白聚集示意圖 視覺中國
延年益壽，是每個人都希望能在自己身上實現的事情。秦始皇、漢武帝等古代帝王為了長命百歲，不惜耗費巨大人力、物力、財力，尋找靈丹妙藥。科學家們也一直在探究機體衰老與長壽的調控機理，試圖研發出能延長人類壽命的藥物。而從組成生命的重要物質——蛋白質入手，或許更容易找到與長壽有關的生命密碼。
保持蛋白質的“體型姿態”很重要
眾所周知，蛋白質是組成人體一切細胞、組織的重要成分，生物體所有重要的組成部分都需要有蛋白質的參與。作為生命活動的主要承擔者，蛋白質除了參與催化各類生物化學反應，還在生物體的身體結構、信息傳遞、免疫防衛等方面發揮著重要作用。通常，細胞內外各類生理生化過程不僅需要特定的功能蛋白質，還需要這些蛋白分子形成相應的高級結構和形狀。因此，蛋白的狀態直接影響機體各類生理生化反應的進行。
以往大量研究表明，蛋白的異常聚集會給細胞和生物體帶來負面影響。蛋白分子是由不分支的肽鏈組成的，從新合成的肽鏈到具有特定三維結構和生理功能的蛋白質，需要複雜精細的肽鏈摺疊和加工過程。
由於各種摺疊方式之間的能量差別甚小，許多因素，包括自身濃度的變化、分子中一部分肽鏈缺失或者延長、基因突變引起的氨基酸殘基改變、環境中酸鹼度改變、離子濃度變化、周圍的分子環境變化等，都能夠使肽鏈的摺疊方式發生改變。肽鏈摺疊方式改變的後果之一，就是形成特殊的β-摺疊。不僅如此，這樣的摺疊結構還容易導致“正常”的蛋白也改變摺疊方式，變成和它們一樣的結構，因此這些結構的蛋白質具有“傳染性”，也就是能夠複製自己的結構，統稱“傳染性蛋白”。
在許多情況下，這種“摺疊錯誤”的蛋白會喪失原有的生理功能，而且其聚合物對細胞有害，會引起阿爾茨海默氏症、亨廷頓舞蹈症、肌萎縮側索硬化症等中樞神經系統病症。
蛋白聚集也能執行重要功能
不過，近年來許多研究表明，蛋白聚集會給生物體帶來正向作用，能夠調控細胞分裂、胚胎的早期發育、機體的固有免疫反應等過程。例如，具有朊病毒型蛋白“愛聚集”特點的蛋白，由於其穩定性和結構特點，可以被用來執行一些正常的甚至是非常重要的生理功能，包括形成功能性結構、儲存、記憶、作為模板以及信息傳遞等。這些功能已經成為機體生命活動不可缺少的部分。
安徽農業大學生命科學學院計山明教授課題組近期研究發現，蛋白聚集具有正向生物學功能。果蠅對人體無害，擁有最全面的基因突變體類型、最豐富的遺傳學雜交手段、最完備的轉基因品系，是做生物實驗最理想的材料之一。
Otu家族蛋白代表一大類去泛素化蛋白酶。果蠅Otu蛋白是第一個被鑑定的Otu家族成員，並具有結合RNA的特性，但與其他Otu家族成員相比，果蠅Otu蛋白具有獨特的酶活中心。有趣的是，果蠅Otu蛋白還含有一個經典的LC結構域，但其生物化學和生物物理特性不詳。我國學者對果蠅Otu的酶學特性和生物學功能進行了長期和系統的研究，發現LC結構域調控Otu蛋白相變，並在Otu蛋白“自我聚集”行為中發揮著不可或缺的作用。重要的是，“聚集”形式的Otu蛋白作為一種活性蛋白酶，能催化底物的去泛素化。進一步研究發現，RNA通過與Otu蛋白LC結構域結合促進Otu的“自我聚集”，並正向調控其酶的活性。
計山明課題組以果蠅為模型，對果蠅Otu蛋白的酶學特性和生物學功能進行研究後發現，低複雜度結構域能夠調控果蠅Otu蛋白的液—液相變過程，並在Otu“自我聚集”過程以及去泛素化酶活性中發揮重要作用。核糖核酸通過與Otu蛋白低複雜度結構域結合，從而促進Otu蛋白的“自我聚集”，並正向調控其酶的活性。當Otu蛋白表達失調或蛋白聚集受阻時，果蠅腸道免疫信號發生紊亂，屏障功能就會受損，壽命就會縮短。
研究同時發現，體內Otu蛋白的“自我聚集”行為和酶活是一個可調控過程。分子伴侶蛋白Bam與Otu蛋白形成複合物，促進Otu蛋白聚集，增強其去泛素化酶活性，協助參與對腸道免疫信號及壽命的調節。同時分子伴侶蛋白Bam的表達隨年齡的增長呈動態性變化，在果蠅成長和衰老過程中，Bam的動態變化影響並調節了Otu的活性，從而調節果蠅壽命。
這一研究表明，蛋白聚集能夠有效維持果蠅腸道內的免疫穩態，提高腸道的屏障功能，從而延長果蠅的壽命。
改善腸道菌群平衡或能延年益壽
那麼，對人類而言，人體攜帶有超乎人體細胞數十倍甚至上百倍的微生物，包括細菌、真菌、酵母和病毒等。這些微生物廣泛分佈在人體表面的皮膚、口腔、消化道、呼吸道和生殖道等部位，以及人體臟器內部和血液神經等系統中。據估計，人體腸道中生存著至少4萬種微生物。
正常情況下，人類與這些腸道微生物通過彼此間協同進化形成互惠互利的共生複合體。腸道為微生物提供最佳的生存環境，包括天然的厭氧條件、豐富的營養物質以及適宜的溫度和pH值等，形成世界上生物種群密度以及遺傳多樣性單位面積最大的場所。
同時，這些微生物及其代謝產物也直接或間接影響到人體的營養物質加工、消化吸收、能量平衡、免疫功能、胃腸道發育和成熟及其他多種重要的生理活動。雙方的互惠互利能夠維持人類腸道微生態系統的穩定和動態平衡。
然而，在當今社會日益惡化的環境中，除抗生素以及各種濫用的藥物外，我們容易忽略的食物防腐劑、食品保鮮劑、食品色素等都破壞著人類與微生物共生的動態平衡。同時，人們飲食的不規律、偏食、過多食用帶有殺蟲劑的蔬果，以及工作生活壓力導致的緊張焦慮等都會破壞腸道微生物的平衡。
紊亂的腸道菌群極易透過腸道到達人體其他組織與器官，造成各類疾病，嚴重威脅人類生命。因此，腸道屏障功能的維持，對於保持腸道微生物與人體和諧共生，維護人體的生命健康具有重要意義。
蛋白聚集正向調節功能的發現，除了有助於更好理解其對蛋白酶活性及個體生理過程外，還能啟發我們，或許利用蛋白聚集效應能改善人體腸道菌群，從而達到強身健體、延年益壽的效果。（記者 吳長鋒）
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