新華社上海5月26日電（記者劉雪）我國科學家發現人類Piwi基因突變導致男性不育，並深入揭示了其致病機理。這將為相關男性不育症的早期分子診斷及精準醫療提供理論依據。
5月26日凌晨，國際著名學術期刊《細胞》在線發表了中國科學院生物化學與細胞生物學研究所劉默芳研究組與上海市計劃生育科學研究所施惠娟研究組的這項合作研究成果。
非梗阻性無精、弱精及精子畸形是造成男性不育的重要原因，但長期以來，其致病原因及機制尚瞭解不多，臨床診斷和治療策略也極其有限。
Piwi基因是動物生殖細胞的特異性表達，為生殖細胞發育分化所必需，在高等動物中，主要活動區域位於雄性的生殖細胞。已有的研究表明，剔除小鼠的Piwi基因將導致雄性不育。不過，長期以來，科學界對Piwi基因在人生殖細胞發育分化中的功能還完全未知，對Piwi基因突變是否可導致男性不育症發生也幾乎一無所知。
劉默芳等研究人員從2010年開始此項研究，經過篩查413例患有無精、弱精症的臨床病例，發現其中3例患者該基因中的關鍵元件“D-box”發生了突變。研究人員通過動物實驗進一步證實，攜帶該基因突變的雄性小鼠均不能繁育後代，其疾病表型與患者完全一致。通過對患者親屬進行的基因檢測發現，該類突變可來源於個體基因自發變異，也可由母親遺傳獲得。
在人類細胞中，DNA與其“功能伴侶”組蛋白密不可分，而精子在發育成熟前，需要將DNA上的這類“活性”成分組蛋白替換為能夠極大壓縮並“保衛”DNA遺傳信息的“惰性”成分魚精蛋白，以協助將父本遺傳物質高度摺疊並安全儲存於精子頭部，從而確保受精過程中遺傳物質被“高效”“高保真”地傳遞給後代。
在細胞核中，完成上述“一鍵轉換”功能的“分子開關”是一種名為RNF8的泛素連接酶。最新的機制研究揭示，Piwi基因的蛋白質產物具有將RNF8“扣留”於細胞核外的功能。
針對該發現，研究人員將一段RNF8截短多肽導入突變小鼠的精子細胞後，可有效阻斷Piwi基因蛋白產物對RNF8的“扣留”，從而逆轉精子細胞中魚精蛋白與組蛋白的交換障礙，恢復精子的正常形態及遊動能力。這提示該策略對臨床治療此類無精、弱精症具有重要理論參考價值。
該研究工作揭示了Piwi蛋白在精子發生中的新功能，是一項從人類遺傳學到動物模型、分子機理及治療策略探索的系統研究，代表了遺傳學研究的新高度及新深度。
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