腫瘤文獻速遞：SRT聯合貝伐珠單抗治療肺腺癌腦轉移瘤的療效評估

作者：潘綿順、李勇、邱書珺、郭裕天、陳磊、邵顯軍、張麗、張國禹、諸葛風華，武警上海市總隊醫院 武警部隊腫瘤放射診療中心

來源：《中華放射腫瘤學雜誌》

目的：研究SRT聯合貝伐珠單抗治療肺腺癌腦轉移瘤的有效性及安全性。

方法：回顧分析SRT聯合貝伐單抗治療的肺腺癌腦轉移瘤患者36例，並與同期59例SRT聯合激素和甘露醇治療的傳統藥物組患者進行對比，分析兩組患者腫瘤緩解率、瘤周水腫控制率、KPS評分改善情況並對相關不良反應進行評估。

結果：貝伐單抗組患者的近期（1～4周）腫瘤緩解率較傳統藥物組更有優勢（P=0.033），瘤周水腫控制率明顯優於傳統藥物組（P=0.000），在快速獲得的KPS評分提升的同時減少了甘露醇和激素的應用，藥物相關性不良反應較輕且可控。

結論：SRT聯合貝伐珠單抗治療肺腺癌腦轉移瘤能獲得更高的近期腫瘤緩解率和瘤周水腫控制率，改善患者生活質量。

腦轉移瘤是成年人顱內最常見的惡性腫瘤[1]，肺癌腦轉移佔40%～50%，其中10%～25%的患者在初診時發現，20%～30%的患者出現在後續疾病進展中[2]。肺腺癌是致腦轉移的最常見的病理類型，腦轉移瘤導致的瘤周水腫可致顱內壓升高並造成神經病理性損害，嚴重影響患者的生活質量[3]，是肺癌患者死亡的主要原因[4]。全腦放射治療能夠緩解多數患者的臨床症狀，但長期局部控制率差，中位生存時間僅為2.5～6.0個月[5]。SRS及SRT技術明顯延長患者的生存期，但大劑量的放射治療會加重瘤周水腫[6]。既往研究顯示，SRS聯合早期應用貝伐單抗能安全且有效的緩解瘤周水腫，但未能證明優於傳統的甘露醇和激素治療[7]。本研究回顧分析2015年1月至2016年12月應用SRT聯合貝伐單抗治療肺腺癌腦轉移瘤患者36例，並與同期應用傳統治療方式患者進行對比。

材料與方法

一般臨床資料：

2015年1月至2016年12月，在武警部隊腫瘤放射診療中心接受SRT的36例肺腺癌腦轉移瘤患者應用了貝伐單抗；同期59例患者在接受SRT的治療中僅應用了甘露醇和激素治療。所有患者均有明確的病理學診斷，治療前均有顱腦增強MRI證實，並獲得治療後1周～3個月的頭顱MRI影像資料。兩組患者治療前的臨床特徵具有可比性，詳見表1。

表1　36例肺腺癌腦轉移瘤患者貝伐單抗組及傳統藥物組患者的特徵

SRT治療：

採用SGS-I型伽瑪射線SRT系統進行治療。定位採用無創面膜固定頭頸，專用立體定位框架進行標記點識別，64層螺旋CT增強掃描（延遲100～150 s）。計劃設計採用UNICORN-3D治療計劃系統。勾畫靶區在CT增強定位圖像上進行，並參照增強MRI。大體腫瘤體積（GTV）外放3 mm形成計劃靶體積（PTV），50%～90%等劑量曲線覆蓋PTV。依據腫瘤不同體積、所在部位、病灶間相鄰情況等因素，放射劑量及分割模式行相應調整。對於多發腫瘤，考慮到劑量的相互影響，均在一個治療計劃裡進行融合評估。分割模式：每天3～6 Gy/次，總劑量為36～45 Gy，按LQ公式計算生物等效劑量（BED），BED=nd [1+d/(α/β)]，α/β=10，病灶的BED在45～60 Gy。

藥物治療：

根據症狀不同首先給予甘露醇 125 ml每日1～3次和地塞米松5～10 mg每日1次治療。在SRT治療過程中或治療結束有顱高壓症狀加重的患者36例加用貝伐單抗5 mg/kg，單次治療；有6例患者在2周後接受了第2次貝伐單抗5 mg/kg的單次治療。傳統藥物組患者根據症狀情況僅給予甘露醇和地塞米松加量治療。

隨訪情況及評估標準：

治療結束時詳細記錄患者KPS的改善情況，初次頭顱MRI複查時間在治療後1～4周，再次複查的時間為治療後第3個月。把患者頭顱磁共振T1WI增強相序列和T2WI相序列分別通過網絡傳輸至放療計劃系統，分別勾畫每層的增強病灶區和水腫區，通過UNICORN-3D軟件計算出體積病灶體積及瘤周水腫體積（水腫區體積－病灶區體積）。顱內腫瘤療效評估標準：CR為所有目標病灶消失；PR為基線病灶長徑總和縮小≥30%；PD為基線病灶長徑總和增加≥20%或出現新病灶；SD為基線病灶長徑總和有縮小但未達PR或增加未達PD。

統計方法：

用SPSS 19.0軟件對組間計量資料行成組t檢驗，計數資料行χ2檢驗。P<0.05為差異有統計學意義。

結果

控制率：

初次頭顱MRI複查時貝伐單抗組患者有2例（6%）CR，29例（81%）PR，5例（14%）SD。傳統藥物組患者有2例（3%）CR，34例（58%）PR，23例（39%）SD，無PD病例。貝伐單抗組腫瘤控制率有優勢（P=0.033），見圖1。SRT治療後第3個月隨訪時貝伐單抗組患者有12例（33%）CR，24例（67%）PR，傳統藥物組患者16例（27%）CR，43例（73%）PR，無SD和PD病例（P=0.519）。

圖1 36例肺腺癌腦轉移患者SRT+貝伐珠單抗治療前和治療後1周，病灶和瘤周水腫變化MR對比圖示例（1A為左側顳枕葉病灶治療前,1B為治療後1周，腫瘤PR ，1C為左側顳枕葉病灶治療前的瘤周水腫，1D為治療後1周，水腫緩解明顯）

瘤周水腫體積變化：

初次隨訪時，貝伐單抗組的瘤周水腫均有明顯的減輕，由治療前的（288.0±159.1）cm3減至治療後（115.2±102.3）cm3，平均體積減少（172.8±95.5）cm3。傳統藥物組的瘤周水腫體積由治療前的（261.2±93.4）cm3減至治療後的(156.7±69.8)cm3，平均體積減少（104.5±37.4）cm3，兩組差異有統計學意義（P=0.000）,圖1。SRT治療結束的第3個月，貝伐單抗組的瘤周水腫體積為（57.6±31.8）cm3，較治療前平均減少（230.4±127.3）cm3。傳統藥物組的瘤周水腫體積為（57.5±20.5）cm3，較治療前平均減少（203.7±72.8）cm3（P=0.196）。

KPS評分變化：

SRT治療結束時，貝伐單抗組的KPS評分較治療前提高（19.4±12.9）分。傳統藥物組的KPS評分較治療前提高（12.9±8.2）分（P=0.002）。初次隨訪時，貝伐單抗組的KPS評分和傳統藥物組的KPS評分較治療前分別提高（24.2±11.6）分和（19.0±9.0）分（P=0.017）。SRT治療結束的第3個月，兩組KPS評分分別提高（28.3±14.0）分和（25.1±11.7）分（P=0.226）。

相關不良反應：

貝伐珠單抗明顯改善患者的臨床症狀，因劑量較低且療程短，故相關不良反應輕微，有1例患者在2個週期的治療後出現高血壓加重，調整降壓藥物後控制良好；有1例患者出現鼻出血，出血量<5 ml，經壓迫治療出血終止。未見蛋白尿、瘤內出血的病例，未發現其他明顯治療相關的不良反應；36例患者中有33例患者逐漸停用了甘露醇和激素治療。傳統藥物組有10例出現睡眠障礙，3例出現腎功能損傷。

討論

腦轉移瘤是導致肺癌患者死亡的主要原因，其中腺癌多見（佔47.3%）[3]。隨著肺癌有效治療方式的增多，尤其是靶向治療的不斷進步，患者的生存時間逐漸延長，腦轉移瘤的發生率也逐年升高。

腦轉移瘤治療方法以手術和放療為主。單純手術治療腦轉移瘤的局部複發率為46%，而手術加全腦放療為18%，顱內其他部位的複發率在前者為37%，而後者僅為14%[8]。因此，手術加全腦放療曾被認為是腦轉移瘤的最佳治療方案。而全腦放療可能導致晚期不可逆轉的認知功能障礙[9]。近年來，隨著SRS和SRT技術的不斷進步，SRS/SRT加或不加全腦放療已經成為治療數目<4個、直徑<3～4 cm的顱內轉移瘤的主要治療手段[10]。但單次大劑量的照射可能會導致腦水腫或加重瘤周水腫，使患者不能耐受放射治療，生活質量下降，嚴重者導致死亡。甘露醇加激素治療是傳統的治療腦水腫的方法，其半衰期短，高頻率應用可導致行為異常、睡眠障礙、內分泌紊亂和腎功能異常[11]。

瘤周水腫的形成原因是細胞因子(包括VEGF及水通道蛋白的表達增加、細胞膜磷脂的降解等)和機械因素（包括腫瘤導致血腦屏障的破壞和對靜脈迴流系統的壓迫）綜合作用的結果。放射治療後，隨著腫瘤得到有效控制，瘤周水腫通常明顯減少，但少部分患者卻有明顯增加，這是細胞因子作用的結果[6]。VEGF被稱為血管通透因子[12-13]，其增加血腦屏障的通透性[14]，並促進病理性血管增多及水腫形成[15]。貝伐單抗是一種人源化抗-VEGF單克隆抗體，能阻斷VEGF的生物學作用，從而降低血管通透性和減少水腫的形成。既往研究表明其對難治性水腫如糖尿病性黃斑水腫療效顯著[16]。貝伐單抗能明顯改善激素和甘露醇難以控制的放射性腦壞死患者的臨床症狀，2週期的治療（5 mg/kg，每2週一次），即可使患者的KPS評分平均提高26.8分；腦壞死病灶平均縮小54.8%，腦水腫區域平均縮小80.7% ，生活質量明顯改善[17]。抗血管生成治療有一定的放射增敏作用，Kozin等[18]通過對小細胞肺癌（54A）和膠質瘤（U87）小鼠移植瘤模型進行照射，發現同樣使腫瘤得到控制，聯合應用抗VEGF抗體分別減少70%和30%的放射劑量，且沒有增加皮膚的放射反應。因此，貝伐珠單抗配合SRT治療在控制瘤周水腫的同時，可能得到更好的腫瘤控制率。Wang等[7]對8例不同類型的腦轉移瘤患者採用SRT加平均4個週期的貝伐單抗治療（5 mg/kg，每2週一次），MRI發現腫瘤體積較治療前平均縮小55.8%，瘤周水腫體積較治療前平均縮小63.4%，患者KPS評分平均提高20分，僅1例患者出現藥物相關性2級高血壓，口服藥物後得到良好控制；作者認為SRT加貝伐珠單抗治療腦轉移瘤安全有效，尤其對瘤周水腫療效確切，但未能證明優於傳統甘露醇和激素治療。

本研究中的肺腺癌腦轉移患者，在SRT治療過程中或治療結束有顱高壓症狀加重的患者36例加用了貝伐單抗並與同期傳統治療方式的患者進行對比，結果顯示，雖然僅有1～2個療程的貝伐單抗治療，但前者的近期（1～4周）腫瘤緩解率更有優勢；瘤周水腫控制率明顯優於傳統藥物組；在快速獲得KPS評分提升的同時減少了甘露醇和激素的應用；藥物相關性不良反應較輕且可控；能更高效和持久的改善患者的生活質量。因此，SRT加貝伐珠單抗可能是治療肺腺癌腦轉移瘤的理想組合。

參考文獻

[1] Gavrilovic IT,Posner JB.Brain metastases:epidemiology and pathophysiology[J].J Neurooncol,2005,75(1):5-14.DOI:10.1007/s11060-004-8093-6.

[2] Preusser M,Capper D,Ilhan-Mutlu A,et al.Brain metastases:pathobiology and emerging targeted therapies[J].Acta Neuropathol,2012,123(2):205-222.DOI:10.1007/s00401-011-0933-9.

[3] Fábián K,Gyulai M,Furák J,et al.Significance of primary tumor location and histology for brain metastasis development and peritumoral brain edema in lung cancer[J].Oncology,2016,91(5):237-242.DOI:10.1159/000447517.

[4] Goncalves PH,Peterson SL,Vigneau FD,et al.Risk of brain metastases in patients with nonmetastatic lung cancer:analysis of the metropolitan detroit surveillance,epidemiology,and end results (SEER) data[J].Cancer,2016,122(12):1921-1927.DOI:10.1002/cncr.30000.

[5] Casanova N,Mazouni Z,Bieri S,et al.Whole brain radiotherapy with a conformational external beam radiation boost for lung cancer patients with 1-3 brain metastasis:a multi institutional study [J].Radiat Oncol,2010,5:13.DOI:10.1186/1748-717X-5-13.

[6] Pan HC,Sun MH,Chen CC,et al.Neuroimaging and quality-of-life outcomes in patients with brain metastasis and peritumoral edema who undergo Gamma Knife surgery[J].J Neurosurg,2008 ,109 Suppl:90-98.DOI:10.3171/JNS/2008/109/12/S15.

[7] Wang Y,Wang E,Pan L,et al.A new strategy of CyberKnife treatment system based radiosurgery followed by early use of adjuvant bevacizumab treatment for brain metastasis with extensive cerebral edema[J].J Neurooncol,2014,119(2):369-376.DOI:10.1007/s11060-014-1488-0.

[8] Patchell RA,Tibbs PA,Regine WF,et al.Postoperative radiotherapy in the treatment of single metastases to the brain:a randomized trial[J].JAMA,1998,280(17):1485-1489.

[9] Shaw MG,Ball DL.Treatment of brain metastases in lung cancer:strategies to avoid/reduce late complications of whole brain radiation therapy[J].Curr Treat Options Oncol,2013,14(4),553-567.DOI:10.1007/s11864-013-0258-0.

[10] 李勇,潘綿順,邱書珺,等.非小細胞肺癌腦轉移瘤的立體定向放射治療[J].中華神經外科雜誌,2014,30(7):711-714.DOI:10.3760/cma.j.issn.1001-2346.2014.07.019.

Li Y,Pan MS,Qiu SQ,et al.Stereotactic radiotherapy for brain metastases of non-small cell lung cancer[J].Chin J Neurosurg,2014,30(7):711-714..DOI:10.3760/cma.j.issn.1001-2346.2014.07.019.

[11] Kaal EC,Vecht CJ.The management of brain edema in brain tumors[J].Curr Opin Oncol,2004,16(4):593-600.

[12] Senger DR,Galli SJ,Dvorak AM,et al.Tumor cells secrete a vascular permeability factor that promotes accumulation of ascites fluid[J].Science,1983,219(8):983-985.

[13] Dvorak HF,Sioussat TM,Brown LF,et al.Distribution of vascular permeability factor (vascular endothelial growth factor) in tumors:concentration in tumor blood vessels[J].J Exp Med,1991,174(10):1275-1278.

[14] Jiang S,Xia R,Jiang Y,et al.Vascular endothelial growth factors enhance the permeability of the mouse blood-brain barrier [J/OL].PLoS One,2014,9:e86407.DOI:10.1371/journal.pone.0086407.

[15] Schmid S,Aboul-Enein F,Pfisterer W,et al.Vascular endothelial growth factor:the major factor for tumor neovascularization and edema formation in meningioma patients[J].Neurosurgery,2010,67(15):1703-1708.DOI:10.1227/NEU.0b013e3181fb801b.

[16] Stewart MW.Anti-VEGF Therapy for Diabetic Macular Edema [J].Curr Diab Rep,2014,14(4):510.DOI:10.1007/s11892-014-0510-4.

[17] 潘綿順,李勇,邱書珺,等.貝伐單抗治療放射性腦壞死初步療效分析[J].中華放射腫瘤學雜誌,2015,24(4):434-437.DOI:10.3760/cma.j.issn.1004-4221.2015.04.020.

Pan MS,Li Y,Qiu SQ,et al.Analysis of bevacizumab in the treatment of radiation-induced brain necrosis preliminary efficacy[J].Chin J Radiat Oncol,2015,24(4):434-437.DOI:10.3760/cma.j.issn.1004-4221.2015.04.020.

[18] Kozin SV,Boucher Y,Hicklin DJ,et al.Vascular endothelial growth factor receptor-2-blocking antibody potentiates radiation-inducedlong-term control of human tumor xenografts[J].Cancer Res,2001,61(1):39-44.

（收稿日期：2017-04-24）

責任編輯：腫瘤資訊-Ruby