編譯：Dr.Kang 來源：腫瘤資訊

抗腫瘤血管生成治療已經在卵巢癌疾病不同階段進行了初步嘗試，取得了一定的治療效果。但對於鉑類敏感的復發卵巢癌缺乏含鉑方案聯合抗腫瘤血管治療的大型的安全性和有效性的研究數據。本文以復發的鉑類敏感的卵巢癌為研究對象，對比貝伐珠單抗聯合含鉑方案與標準含鉑方案二者對於OS的影響，結論顯示，前者的OS的獲益優於後者。

研究前言

複發性卵巢癌是卵巢癌自然病程中最具挑戰的治療階段，再加上耐藥的產生，更增加了治療的難度。耐藥也是預後不良的主要因素之一。由於個體疾病狀況的差異，患者個體之間的預後結局也不盡一致，這些差異因素包括：術後殘留病灶的大小、以鉑類為基礎的聯合方案初治療效，基因型（如BRCA突變狀態、一般體能狀態等。由於驅動疾病進展的分子生物學事件並沒能夠得到精準的勾勒，因此針對於複發性疾病的治療想要進行具有靶向性的治療選擇是很困難的。

卵巢癌最重要的預後和預測表型之一就是保留對鉑類治療的敏感性。雖然這個特性不具有普遍的可預測性，通過基因表型以及含鉑治療方案後PFS的持續時間至少可以用來估計或者部分估計患者的預後。在這種鉑類敏感的患者，我們可以看到較為明顯的臨床治療效果。不幸的是，儘管給予鉑類的治療帶來了生存的獲益，但與此同時合併存在的耐藥的發生，這種難題的出現就要求我們去尋找新的有效治療手段。出現耐藥後我們可供選擇的治療手段又有限，亟待開發新的治療手段。

卵巢癌出現化療耐藥後就迫使研究方向轉向生物治療領域。其中一項機制就是血管生成理論，血管生成受很多的因素所調控，VEGF是這中間既有臨床意義又有生物學意義的靶點。有8項針對於卵巢癌的抗血管生成治療領域的III期臨床研究，這裡面涉及新診斷的卵巢上皮細胞癌、一線治療後的維持治療，在鉑類治療敏感的復發患者以及鉑類耐藥的復發患者。所有這幾項臨床研究都實現了他們各自的主要研究終點，結論顯示抗腫瘤血管生成治療是卵巢癌的重要的治療策略。其中有2項是針對於VEGF的抗血管生成治療手段在復發的鉑類敏感的卵巢癌中的應用。1項是採用多靶點的TKI抑制劑cediranib聯合紫杉醇和卡鉑，還有1項是貝伐珠單抗聯合吉西他濱和卡鉑。儘管上述試驗獲得了PFS的顯著提升，但是沒有一項試驗得出抗血管生成治療聯合化療能夠帶來OS的獲益。此外，對於潛在化療敏感（例如：潛在對鉑類聯合化療方案敏感）的患者往往被鼓勵去接受二次的減瘤手術。另外，也沒有試驗在化療這個重要干預條件的背景下進行抗血管生成治療的臨床設計。

本試驗的目的是評估兩大幹預因素：抗VEGF靶向（貝伐單抗）和二次腫瘤細胞減滅術對於復發的鉑類敏感的卵巢癌、原發性腹膜癌及輸卵管癌的療效。在這裡，我們報告了對於初治達到臨床緩解至少6個月的患者抗血管生成治療對於患者的生存影響。而二次減瘤手術對於患者總生存的影響數據尚不成熟，將會在後續公佈。

研究方法

該項開放、隨機、多中心的III期臨床研究由67個美國研究中心，1個日本的研究中心和1個韓國研究中心共同完成。入選標準包括：≥18歲的女性患者，存在復發的可測量或者可評價的卵巢上皮癌、原發性腹膜癌或者輸卵管癌，且前期的含鉑方案化療達到疾病的完全緩解，處於無疾病狀態或者最後一週期含鉑方案化療後距今6個月以上。患者按照1:1的比例隨機分為標準化療（紫杉醇[175 mg/m²]聯合卡鉑[曲線下面積小於5]的3周化療方案共計6週期）或者相同的化療方案加貝伐珠單抗（15mg/Kg）每三週一次，後續每三週給予本方案維持治療，直至出現疾病進展或者不可接受的毒性反應。對於接受貝伐珠單抗和手術治療（正在進行中）的患者按照隨機分組的原則（1:1:1:1）分別納入這兩種治療方案聯合或者不聯合二次減瘤手術。隨機化的產生通過無治療間隔和接受手術情況進行這兩個分層因素。主要研究終點是：通過意向性治療分析患者的OS。

研究結果

在2007年12月10日至2011年8月26日期間，共計674例女性患者納入了本研究。其中標準化療組337例，化療聯合貝伐珠單抗組是377例。中位隨訪時間每組是49.6個月（化療組的IQR 41.5–62.2，化療聯合貝伐珠單抗組IQR 40.8–59.3），試驗截止時間是2014年11月5日，在試驗截止時，有415例患者死亡（化療組是214例，化療聯合貝伐珠單抗組是201例）。基於治療前的分層數據分析顯示：中位OS在化療組是37.3個月（ 95%CI 32.6–39.7），化療聯合貝伐珠單抗組是42.2 個月(95% CI 37.7–46.2)，HR 0.829（95% CI 0.683–1.005; p=0.056）。我們明確了無治療間隔的分層數據為45（7%）例（在治療組之間是平衡的）。在基於審查後的無治療間隔分層數據的敏感性分析顯示HR 為 0.823 (95% CI 0.680–0.996; p=0.0447)。安全性分析顯示，325例化療聯合貝伐珠單抗組有317例（96%）患者至少存在1項3度及以上不良事件，在332例的化療組患者出現上述情況的有282例（86%）。與化療組相比，化療聯合貝伐珠單抗組常見的報告的不良事件是高血壓（39 [12%] vs 2 [1%]），乏力(27 [8%] vs 8 [2%])以及蛋白尿(27 [8%] vs none)。化療組發生2例（1%）治療相關死亡，1例是感染，1例發生骨髓增生異常綜合徵，化療聯合貝伐珠單抗組發生治療相關死亡是9例（3%），感染1例，發熱性中性粒細胞減少1例，骨髓增生異常綜合徵1例， 2例繼發惡性腫瘤；CTCAE分類不明的項目：疾病進展3例，突然死亡1例，未明確1例。

研究結論

對於鉑類敏感的復發卵巢惡性腫瘤患者，給予貝伐珠單抗聯合標準化療，後續給予維持治療直至疾病進展能夠提高患者的中位OS。儘管意向性治療分析顯示未出現顯著地OS提高，但我們通過修正無治療間隔的分層，敏感性分析得出了陽性的結論，提示對於鉑類敏感的復發卵巢癌患者貝伐珠單抗聯合化療可能是一種重要的治療手段。

參考文獻

http://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S1470204517302796