免疫聯合化療的腦轉移治療研究

內容來自我的微信公眾號：“醫科院腫瘤醫院李峻嶺醫生” 公眾號ID：Dr_lijunli

NSCLC免疫聯合治療近年來蓬勃發展，對於免疫聯合化療來說，化療通過殺傷腫瘤細胞，顯著降低腫瘤負荷，減輕由腫瘤介導的免疫抑制，並且化療可以促進腫瘤抗原釋放，增強腫瘤的免疫原性，最終增強免疫治療的活性，這可能進一步提升臨床療效。

對於免疫聯合化療的腦轉移治療研究，一項回顧性隊列研究顯示^[18]，

無症狀腦轉移的晚期

非鱗NSCLC患者

治療組卡鉑與培美曲塞聯合Pembrolizumab入組17人，其中腦轉移6人，對照組卡鉑聯合培美曲塞入組37人，其中腦轉移12人。

治療組相對於對照組治療腦轉移患者，ORR分別是80%和58.3%，DCR分別是80%和75%，治療組卡鉑、培美曲塞聯合Pembrolizumab與對照組卡鉑聯合培美曲塞相比，治療對於無症狀腦轉移患者有響應率的獲益。

NSCLC免疫聯合放療近些年來也有較多研究，對於免疫聯合放療的治療，放療導致DNA及細胞膜損傷，細胞質活性氧激活許多轉錄因子及信號轉導通路，並對腫瘤細胞的免疫表型和免疫原型進行調節，放療誘導的信號可以增強樹突細胞所介導的抗原呈遞，並導致腫瘤特異性CD8+T細胞的活化和增殖，從而增強對腫瘤細胞的殺傷和清除，放療聯合免疫治療可以增強腫瘤細胞對免疫介導的細胞死亡的易感性。

法國一項多中心回顧性隊列研究IMMUNOBrainZH^[19]，入組至少一線化療失敗的Nivolumab治療前腦轉移的NSCLC晚期患者。

共77名在Nivolumab治療前出現腦轉移的患者納入分析，其中nivilumab治療之前接受立體定向放射治療(Stereotactic RadioTherapy, SRT)/全腦放射治療(Whole-brain radiotherapy, WBRT)的患者50名，未接受的患者27名。

研究中Nivolumab對顱內和顱外的客觀緩解率相差不大，ORR分別是20.8%和22.1%，

接受Nivolumab治療前接受放療間隔＜3個月似乎比治療前接受放療間隔＞3個月療效更好，顱內RR分別是30.0% 和6.7%，

也提示我們放療聯合免疫協同抗腫瘤治療要考慮時間窗。

對於免疫聯合放療的治療，一項基於莫菲特癌症中心的回顧性隊列研究^[20]，入組了17例接受免疫治療聯合立體定向放療（Stereotatic radiosurgery treatment, SRS）治療的晚期NSCLC，17例患者共有49處腦轉移病灶，其中22處（45%）病灶為放療後序貫免疫治療13處（27%）為放療同步免疫治療，14處（29%）為免疫後序貫放療。

免疫治療前或治療中同步放療患者的6個月顱內ORR為57%，免疫治療後序貫放療的患者的6個月顱內ORR是0%。

由此可見，免疫治療前或治療中同步放療患者相對於免疫治療後序貫放療患者，腦轉移患者療效顯著得到提高。

對於免疫聯合放療的治療，一項基於霍普金斯醫院的回顧性研究^[21]，分析了接受SRS-SRT治療的260例腦轉移實體瘤患者（包括NSCLC患者157例，黑色素瘤70例，腎癌33例）的療效。

結果發現僅接受SRS-SRT患者（181例），SRS-SRT同時聯合免疫治療患者（27例）和SRS-SRT序貫聯合免疫治療患者（52例）的中位OS分別為12.9個月、24.7個月和14.5個月，

腦轉移新發灶個數為4、2和4。

根據研究的結果，免疫同時聯合SRS-SRT能夠改善腦轉移患者的OS，降低顱內新發病灶的發生率。

我們在關注免疫聯合放療療效的同時，也要關注安全性。

一項基於美國Dana-Farber癌症中心的回顧性研究^[22]，480例腦轉移癌患者（NSCLC294例、黑色素瘤145例、腎癌41例），均接受立體定向放射治療，其中115例腦轉移患者（NSCLC38例）接受免疫治療，發現放療聯合免疫治療相比放療單獨治療腦轉移患者，有症狀放射性腦壞死的比例別為20%（23/115）和6.8%（25/365），研究提示免疫聯合放療需要慎重選擇。

對於免疫治療對於腦轉移患者的安全性，彙總分析臨床研CheckMate017/057/063數據，Nivolumab免疫治療的療效和安全性在沒有腦轉移和經治腦轉移的患者中均相似^[23]。

來自意大利真實世界研究，基於153中心來源的371例鱗癌患者和1588例肺腺癌患者結果，無論鱗癌還是非鱗癌，腦轉移患者Nivolumab療效和安全性均與全人群相似^[24]。

免疫檢查點抑制劑對腦轉移人群治療提供理新的希望，在臨床試驗和真實世界研究中，均有不同程度獲益。

如今腦轉移患者治療方向已經多元化發展，免疫聯合化療，免疫聯合放療均顯示出較好的臨床獲益，但聯合治療的獲益人群，聯合的時機以及不良反應的預測及處理更加值得關注。

目前的數據大多來源於回顧性小樣本或亞組分析，還是期待未來有更多前瞻性大型隨機對照研究來進一步確定免疫治療在腦轉移中的療效。

參考文獻

[18] Muhammad Zubair Afzal，et al. A tertiary care cancer center experience with carboplatin and pemetrexed in combination with pembrolizumab in comparison with carboplatin and pemetrexed alone in non-squamous non-small cell lung cancer. Journal of Thoracic Disease.2019; 10(6): 3575-3584.

[19] Geier M, et al. Presented at WCLC 2018 MA08.10

[20] Ahmed KA, Kim S, Arrington J, et al. Outcomes targeting the PD-1/PD-L1 axis in conjunction with stereotactic radiation for patients with non-small cell lung cancer brain metastases. J Neurooncol, 2017, 133(2):331-338. doi: 10.1007/s11060-017-2437-5.

[21] Chen L, Douglass J, Kleinberg L, et al. Concurrent immune checkpoint inhibitors and stereotactic radiosurgery for brain metastases in non-small cell lung cancer, melanoma, and renal cell carcinoma. Int J Radiat Oncol Biol Phys, 2018, 100(4): 916-925. doi: 10.1016/j.ijrobp.2017.11.041.

[22] Martin AM, Cagney DN, Catalano PJ, et al. Immunotherapy and symptomatic radiation necrosis in patients with brain metastases treated with stereotactic radiation. JAMA Oncol, 2018. doi: 10.1001/jamaoncol.2017.3993.

[23] Jonathan W, et al. ASCO2016,Abstract 9038.

[24] Bidoli P et al. ESMO 2016, abstract 1228P.

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