一. 房顫合併冠心病，形勢嚴峻，負擔沉重
房顫被稱為“21世紀的心血管流行病”，據估計，我國有超過1000萬房顫患者，疾病負擔非常沉重。而在這龐大的房顫人群中，又有相當高比例的患者合併有冠心病。例如，2015年我國楊豔敏教授發表的一項前瞻性多中心註冊研究發現，就診於急診科的房顫患者中，合併冠心病的比例高達41.8%。
國外的情況同樣如此。美國NCDR PINNACLE註冊研究納入的近43萬例房顫門診患者中，幾乎一半（49.7%）的患者同時患有冠心病。ESC開展的歐洲心臟調查房顫研究中，40%的房顫患者合併冠心病，15%~20%的患者合併心肌梗死，10%~15%的患者同時行經皮冠脈介入術（PCI）治療。
房顫合併冠心病不僅僅是比例特別高，更嚴重的是，二者並存時將顯著增高死亡及卒中風險。2016年我國朱儁教授等發表於Journal of Geriatric Cardiology的一項前瞻性多中心房顫註冊研究，在入選的1947例房顫患者中，40.5%合併穩定性冠心病。合併冠心病者的平均CHADS2評分明顯高於未合併者（2.4 vs. 1.4，P<0.001），而且該組的1年全因死亡率（16.8% vs. 12.9%，P=0.017）、卒中發生率（9.0% vs. 6.4%，P=0.030）明顯更高。
面對如此龐大的房顫合併冠心病群體，面對如此高的死亡和卒中風險，如何在抗凝和抗血小板治療中找到平衡，既能有效預防心血管事件及卒中發生，又能避免嚴重出血，是個迫切需要解決的問題。
二. 三聯抗栓不是好的解決方案，出血風險特別高
1. 單一抗凝或抗血小板治療的效果非常有限
對於房顫患者，口服抗凝已成為預防卒中的常規方法。研究已反覆證實，要預防房顫人群的卒中等血栓事件，口服抗凝明顯優於阿司匹林加氯吡格雷的雙聯抗血小板治療（DAPT）方案，對於那些已經在口服抗凝治療的患者更是如此。
同樣，之前已有大量研究表明，對於置入冠脈支架的患者，與華法林抗凝治療相比，採用DAPT可顯著減少心臟事件、出血及血管併發症。可以說，對於房顫或冠心病人群，單一的抗血小板治療或抗凝治療的效果非常有限。
2. 華法林加抗血小板藥物，出血風險顯著升高
根據經驗可以預期，抗凝和抗血小板藥物合用種類越多，出血風險將越高。事實也確實如此。2010年的一項隊列研究納入82854例房顫患者，分別有6.2%、16.2%的患者合併急性心肌梗死及缺血性心臟病。受試者分別接受華法林、阿司匹林、氯吡格雷或不同組合的藥物治療，經過3.3年隨訪發現，11.4%的患者發生過出血事件。與華法林單藥治療相比，華法林加氯吡格雷雖可減少缺血性卒中事件30%，但出血風險升高2倍以上（HR=3.08）；三聯抗栓組的出血發生率最高，風險升高2.7倍，同時缺血性卒中風險也升高45%，有害無益（圖1）。
圖1. 三聯抗栓明顯升高出血和缺血性卒中風險。
對於口服抗凝治療患者行PCI後的抗栓方案，2013年的一項隨機對照試驗探討了PCI後雙聯抗栓（華法林加氯吡格雷）、三聯抗栓（華法林加氯吡格雷加阿司匹林）的療效與安全性。在1年隨訪中，三聯抗栓組的出血事件發生率（44.4%）明顯高於雙聯抗栓組（19.4%）（圖2），該組多次出血事件也明顯增多（12.0% vs. 2.2%）。
圖2.三聯抗栓組出血事件發生率明顯高於雙聯抗栓組。
同樣，今年Cath Cardiov Interv雜誌發表的一項研究表明，PCI後採用三聯抗栓治療可顯著升高出血風險。接受三聯抗栓治療的房顫患者的出血風險更高，而且預後更差。此外，那些在PCI時啟動抗凝治療的患者，相對於PCI前已在長期抗凝治療的人群，其出血事件發生得更早也更多。
3. 新型口服抗凝藥聯合抗血小板藥物，出血風險仍然很高
房顫合併冠心病的患者使用華法林的效果較差，如果換用新型口服抗凝藥（NOAC），效果如何？2013年《歐洲心臟雜誌》（EHJ）發表的一項薈萃分析探討了這一問題。在納入7項隨機對照試驗超過3萬例的患者中，與ACS之後單用阿司匹林相比，阿司匹林加NOAC組的主要不良心臟事件（MACE）雖減少30%，但出血風險增高79%。DAPT加用NOAC後出血風險升高更明顯，增幅達134%。
此外，去年發表的PIONEER AF-PCI研究得出了陽性結果，對PCI後的非瓣膜性房顫患者，在1年隨訪期間，基於NOAC的雙聯或三聯抗栓方案在減少出血方面儘管優於傳統的三聯抗栓治療（16.8% vs. 18.0% vs. 26.7%），但這樣的出血發生率仍屬較高。
4. 2016年ESC指南推薦，抗凝治療貫穿始終
對於房顫合併冠心病患者的抗栓處理，歐洲2016年新公佈的房顫管理指南做出了詳細描述。指南強調，抗凝治療應貫穿房顫合併ACS、及行PCI置入支架患者的始終。例如，根據個體出血風險的高低，在頭三個月或頭一個月採用三聯抗栓治療，之後減為口服抗凝藥加一種抗血小板藥，用藥至第12個月，之後單用口服抗凝藥維持終生治療。
圖3. ESC指南推薦抗凝治療貫穿始終。
對於這些不同情況，2015年張澍教授等人在《中華心律失常學雜誌》上發表文章，提出相似的觀點，抗凝治療應貫穿始終。至於不同情況下的用藥種類及用藥時長，詳見圖4。
圖4. 我國學者提出的抗凝治療方案。
三. 左心耳封堵術替代抗凝治療，證據不斷湧現
1. 左心耳封堵術替代抗凝，有效性、安全性得到驗證
WATCHMAN左心耳封堵術的有效性和安全性已得到多項大型臨床研究的證實。例如，PROTECT AF研究平均3.8年隨訪結果顯示，在對707例非瓣膜性房顫患者的2621患者-年隨訪中，左心耳封堵組主要終點（卒中、系統性栓塞、心血管死亡/不明原因死亡）發生率為2.3/100患者-年，華法林組則為3.8/100患者-年，風險明顯降低40%（RR=0.6，95%CI 0.41~1.05），達到非劣效性和優效性標準。而且，與華法林組相比，心血管死亡明顯減少60%（1.0 vs. 2.4/100患者-年，P=0.005），全因死亡率降低34%（3.2 vs. 4.8/100患者-年，P=0.04）（圖5）。該研究結果證實，隨著時間延長，左心耳封堵不劣於口服抗凝藥華法林，甚至優於華法林。
圖5. PROTECT AF研究重要結果彙總。
另一項主要研究是納入407例房顫患者的PREVAIL試驗，其主要有效性終點事件設定與PROTECT AF研究相同，經過18個月隨訪，左心耳封堵組主要終點發生率為0.064，華法林組則為0.063，效果相當（RR=1.07，95%CI 0.57~1.89）。左心耳封堵組早期安全性事件發生率為2.2%，明顯低於PROTECT AF研究。該組需要外科處理的心包積液發生率從PROTECT AF研究中的1.6%降低至0.4%，安全性進一步提高。
另外，在2016年EuroPCR大會上，EWOLUTION研究3個月結果顯示，在1020例置入WATCHMAN器械的房顫患者中，置入成功率達到98.5%。另外，無手術相關併發症的概率達97.7%，術後45天停用口服抗凝藥的比例高達98.9%。
2. 左心耳封堵術聯合PCI，不增加手術風險
對於房顫合併冠心病的人群，左心耳封堵術聯合PCI可以作為一種選擇，目前已有這方面的證據出現。
2015年EuroPCR大會上公佈的一項瑞士單中心研究，比較了僅行左心耳封堵術、左心耳封堵術與其他介入術聯合使用的結果。共計入選407例患者，平均年齡74歲，男性佔70%，CHA2DS2-VASc評分4.0，HAS-BLED評分2.8，左心耳封堵採用Amplatzer裝置，其中26%的患者同期行PCI。研究發現，僅行左心耳封堵術或聯合介入人群中，手術成功率分別達到96%、98%。兩組的院內死亡、所有卒中、大卒中、心臟壓塞、主要血管併發症均無差異（圖6）。不管是與PCI聯合，還是與卵圓孔封堵聯合，左心耳封堵術均安全可行，得到與僅行左心耳封堵術相似的結果，不增加介入風險。
圖6. 聯合介入治療不增加併發症風險。
3. 左心耳封堵術後，採用DAPT方案安全有效
對於有口服抗凝禁忌的房顫患者，ASAP研究說明WATCHMAN左心耳封堵術後採用DAPT方案安全有效。150例不適合華法林治療的非瓣膜性房顫患者行左心耳封堵術，平均隨訪14.4個月，基於CHADS2評分，患者的缺血性卒中發生率（每年1.7%）明顯低於預期（每年7.3%）。之後ASAP研究5年隨訪證實以上結果，缺血性卒中或系統性栓塞年發生率為1.8%，較預期發生率降低75%。因此，對於卒中高危、但有口服抗凝禁忌的患者，置入WATCHMAN左心耳封堵器後採用DAPT安全有效。
同樣，今年HRS年會上，EWOLUTION註冊研究的一年結果表明，術後即使不服用抗凝藥，WATCHMAN封堵裝置的植入成功率和安全性也較高。與基於CHA2DS2-VASc評分的卒中預期發生率（7.2%）相比，缺血性卒中發生率為1.1%，風險下降84%。與基於HAS-BLED評分的預期出血發生率（5.0%）相比，大出血發生率為2.6%，風險下降48%。值得一提的是，該研究中73%的患者有口服抗凝治療禁忌，術後60%的患者採用DAPT方案，再次說明WATCHMAN器械用於房顫卒中預防是有效安全的，術後DAPT方案安全可行（圖7）。
圖7. EWOLUTION研究重要結果彙總。
四. 小結：房顫合併冠心病人群，左心耳封堵可作為替代抗凝的新選擇
從以上數據可以看出，房顫合併冠心病的患者群體巨大，但單一抗凝或抗血小板治療無法解決此類患者的抗栓問題，選擇三聯或二聯抗栓治療的出血風險明顯增高。面對如此棘手的局面，左心耳封堵術或可作為這類人群的替代抗栓方案，與PCI支架置入術同期進行，術後採用DAPT方案。初步研究表明，聯合介入治療不增加風險，術後DAPT方案安全可行，長期隨訪結果優於華法林。
專家簡介
何奔，現任上海交通大學醫學院附屬仁濟醫院主任醫師、二級教授、博士生導師。中華醫學會心血管病學分會全國常委兼介入心臟病學組副組長，中國醫師協會心血管內科醫師分會全國常委，海峽兩岸醫藥衛生交流協會心血管專業委員會副主任委員。上海醫學會理事，上海心血管病學會副主任委員，上海市領軍人才。美國心臟病學院專家會員（FACC），歐洲心臟病學會專家會員（FESC），美國心臟造影與介入學會專家會員（FSCAI），曾獲上海市“十佳”醫生，中國“十大”口碑醫生，上海市五一勞動獎章等榮譽。
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編輯 王雪萍┆美編 柴明霞┆製版 潘歡
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