正如伊甸園的蘋果樹誘惑了夏娃,劍橋三一學院的蘋果樹啟發了牛頓;在醫學領域也存在那麼一棵蘋果樹,孕育了那些被稱作“格列淨”的降糖藥。
而這背後的一切要從200年前說起。
蘋果樹根皮中的“格列淨之母”
19世紀初的歐洲瘧疾橫行,儘管法國人從金雞納樹皮中分離得到了奎寧,但是由於金雞納原產於南美洲,用得起奎寧的只是那些非富即貴的人。
為了解決原材料短缺的問題,英國人選擇僱傭奴隸到安第斯山脈收集金雞納種子,走私回英國,還順手賣給了荷蘭人;愛做生意的荷蘭人則把這些種子種到了殖民地印尼的爪哇島,甚至還一度壟斷了19世紀末的全球金雞納樹市場[1]。
當然,這些都是“遠水救不了近火”。
1835年,法國化學家von Chr. Petersen首次從蘋果樹根皮中分離得到根皮苷(phlorizin)[2]。這是一種由1個葡萄糖基、2個芳香環和1個烷基組成的黃酮類物質。
僅僅因為根皮苷有類似於奎寧的苦味,就有人推測根皮苷興許也有退熱的特性;於是,根皮苷就被用來治療瘧疾了[2]。
這自然是不行的。
又過了半個世紀,德國醫生Joseph von Mering觀察到,給狗注射根皮苷可以引起糖尿症狀[2]。
由於那時人們對糖尿病的認知還停留在糖尿症狀上,甚至認為糖尿病是一種腎臟疾病;根皮苷也自然成為了誘發動物“糖尿病”的工具——長期注射根皮苷可以讓狗產生糖尿、多尿、體重減輕等類似於糖尿病病人的症狀[2]。
故事講到這裡,根皮苷終於跟糖尿病搭上了關係,但這時的根皮苷似乎走到了治療糖尿病的反面。
接下來的20世紀,在糖尿病治療領域最風光的莫過於胰島素和二甲雙胍,而科學家們對根皮苷的研究似乎與糖尿病治療漸行漸遠。
30年代,美國生理學家Homer Smith將靜脈注射根皮苷作為非侵入性方法,用於測量人腎小球濾過率和腎血流量[3]。
在體外試驗中證實根皮苷可以抑制葡萄糖進入紅細胞、小腸細胞等細胞[2]後,美國醫生Harry Leveen,還曾在70年代嘗試給癌症病人靜脈注射根皮苷,希望藉助根皮苷阻斷腫瘤細胞攝取葡萄糖,餓死腫瘤[4]。
儘管上述種種都與用根皮苷治療糖尿病沒有什麼關係,卻是在人體試驗中的大膽嘗試。而根皮苷真正走入降糖藥研究領域則要到80年代前後。
80年代,糖尿病現代分型已經成為國際共識[5],人們認識到2型糖尿病是非胰島素依賴型的。
與此同時,科學家們發現,原來腎臟近端腎小球通過鈉-葡萄糖共轉運載體(SGLT)完成葡萄糖的重吸收,而根皮苷恰好作用於SGLT且對SGLT的親和性是葡萄糖的1000-3000倍[6]。
更重要的是,1987年,耶魯大學的Luciano Rossetti等人採用糖尿病大鼠模型,首次證明根皮苷可以增加尿液中的葡萄糖濃度,同時在沒有低血糖發生的情況下使血糖水平正常化[7]。這意味著,根皮苷理論上是可以用作降糖藥治療2型糖尿病的。
那麼,為什麼經尿液排出葡萄糖就能治療2型糖尿病了呢?
這是因為腎臟在葡萄糖穩態中起著非常重要的作用。
人體內的血液流經腎臟,其中的葡萄糖經由腎小球自由過濾並且經過近端腎小管刷狀緣的SGLT重吸收。
腎小球每24小時約過濾160-180g葡萄糖,這些葡萄糖幾乎100%在腎小管中被重吸收。這也就是為什麼健康人尿液中幾乎不含葡萄糖的原因[8]。
而當SGLT被抑制後,腎臟重新收被阻斷,葡萄糖會經由尿液排出,這樣就能降低血糖水平了。
道理雖是如此簡單,但是在90年代,隨著人們對SGLT功能認識的不斷深入,科學家們發現根皮苷並不能應用於糖尿病的臨床治療。
原來,在人的腎臟中主要分佈著兩種SGLT,一種是SGLT2,負責腎臟對葡萄糖重吸收的約90%;另一種是SGLT1,負責腎臟重吸收的約10%[9]。
根皮苷不僅能抑制SGLT2還能抑制SGLT1,而這種非選擇性阻礙了根皮苷的臨床應用。
因為相對於比較專一、僅在腎臟表達的SGLT2,SGLT1分佈很廣泛,在腎臟、肝臟、肺、骨骼肌和心臟都有表達,而且SGLT1主要分佈在小腸中,在小腸葡萄糖和半乳糖吸收中起到重要作用。
研究發現,SGLT1基因突變會導致葡萄糖和半乳糖吸收不良、脫水和腹瀉[9]。
因此,當根皮苷抑制小腸中的SGLT1後,很容易引起包括腹瀉和脫水在內的胃腸道不良事件。
此外,根皮苷還很容易被小腸中的酶降解成根皮素,這意味著根皮苷只能通過靜脈注射給藥[2]。
總而言之,兜兜轉轉了100多年,根皮苷最終沒能成為真正的降糖藥,不過卻成為了名副其實的“格列淨之母”。
不斷升級的降糖藥
在過去的二三十年間,科學家們以根皮苷為基礎,經過一步步改造,從O-糖苷類似物(簡單理解就是糖基與芳香環之間是靠氧連接的)到C-糖苷類似物(簡單理解就是糖基與芳香環之間是靠碳連接的),最終讓越來越多的SGLT2抑制劑邁入糖尿病治療市場。
最先出手的是日本人。
90年代末,日本田邊製藥的研究團隊在根皮苷的基礎上,研發出來了一種代號為T-1095的化合物[10]。
T-1095是一種口服前藥,在肝臟中代謝成活性形式T-1095A,T-1095A對人的SGLT1和SGLT2的IC50分別為200nM、50nM,儘管選擇性不是很明顯,但這與根皮苷相比已經算得上很大進步了。
在糖尿病動物模型中,T-1095可以明顯增加尿液中葡萄糖的排洩,同時降低血糖水平。
這一時期的O-糖苷藥物,比如舍格列淨(sergliflozin)、瑞格列淨(remogliflozin)還邁入了臨床研究。
然而由於其藥代動力學穩定性差、對SGLT2的選擇性不強,科學家們開始尋求新的SGLT2抑制劑[11]。
21世紀伊始,美國雅培的科學家首次合成了根皮苷的C-糖苷類似物[12]。
此後,越來越多的C-糖苷類似物被合成出來,比如達格列淨(dapagliflozin)、卡格列淨(canagliflozin)和恩格列淨(empagliflozin)。
達格列淨先後在2012年、2014年獲得歐洲藥品管理局(EMA)和美國FDA批准上市,卡格列淨在2013年獲得FDA批准上市,恩格列淨在2014年同時獲得EMA和FDA批准上市。
這幾種藥物都是用於2型糖尿病治療的非常優秀的SGLT2抑制劑。
其中,卡格列淨對SGLT2的選擇性約是SGLT1的400倍;達格列淨對SGLT2的選擇性約是SGLT1的1200倍;恩格列淨對SGLT2的選擇性約是SGLT1的2700倍[11,13]。
頗令人驚喜的是,恩格列淨的降糖效果顯著,單藥治療中可顯著降低高基線患者的HbA1c達1.44%。除此之外,早先大型心血管結局臨床試驗EMPA-REG OUTCOME研究,不僅證明了恩格列淨的心血管安全性,而且還觀察到與安慰劑相比,恩格列淨治療顯著降低了心血管死亡風險。
而這又是來自於FDA犯下的一個美麗錯誤。
FDA的美麗錯誤
2007年,《新英格蘭醫學雜誌》上的一篇論文[14]驚動了FDA,研究者對42項臨床試驗的Meta分析顯示,相對於沒有接受羅格列酮治療的2型糖尿病患者,羅格列酮治療組心梗風險升高43%,心血管死亡風險上升64%。
心血管疾病和糖尿病本來就是手牽手,風險升高這麼多可還得了?!在這篇論文發表的當天,FDA就發出了警告。
2008年底FDA還出臺了強制性的行業指南,要求此後申報上市2型糖尿病治療藥物,必須在經過臨床試驗的驗證,確認不會增加心血管疾病死亡風險後才能獲批[15]。
這一指南讓許多藥企不得不加大投入開展臨床試驗。截至2016年,共有14萬名受試者參與到17項大型的前瞻性隨機對照試驗,這些臨床試驗涉及的3類降糖藥——GLP-1受體激動劑、SGLT2抑制劑和DPP-4抑制劑都達到了FDA的要求[15]。
這樣的結果讓很多人質疑當年FDA的決定,甚至認為這項指南本身就是個錯誤。
令人始料未及的是,2015年在《新英格蘭醫學雜誌》上刊登的恩格列淨大型心血管結局研究[16]的論文讓FDA的這個“錯誤”變成了驚喜。
在這項有7000多名2型糖尿病成年患者參與、中位觀察時間3.1年的臨床研究中,相比於安慰劑對照組,恩格列淨治療組心血管死亡風險下降38%、因心力衰竭住院風險下降35%、全因死亡風險下降32%。
這一臨床結果讓恩格列淨成為第一個被FDA認可,能夠將“降低糖尿病患者心血管死亡風險”寫入美國說明書的降糖藥。
2017年,恩格列淨也被批准在中國大陸上市,該藥可單藥、聯合二甲雙胍或聯合二甲雙胍和磺脲類藥物,用於改善2型糖尿病患者的血糖控制。
SGLT2抑制劑之所以能在2型糖尿病治療領域佔有重要的地位,自然是與藥物研發者分不開的。在恩格列淨的研發過程中,有一位名叫Michael Mark的老爺爺可以算得上“恩格列淨之父”。
Mark博士在代謝疾病尤其是糖尿病研究領域經驗非常豐富,在研發恩格列淨之前,他已經參與研發了瑞格列奈、利格列汀等多種降糖藥[17]。
當談及恩格列淨的上述表現時,他表示:
“我們從未孤立地研究糖尿病和葡萄糖代謝,而是始終將其作為人體整個代謝的一部分”[17]。
2018年,恩格列淨因其創新性獲得了國際蓋倫獎的“最佳藥品”稱號[18],蓋倫獎被認為是製藥研究與創新領域的諾貝爾獎,再一次證明了恩格列淨的實力。
最近幾年,越來越多的SGLT2抑制劑已經在不同國家獲批上市,比如埃格列淨(ertugliflozin)、伊格列淨(ipragliflozin)、託格列淨(tofogliflozin)等等,它們還在不斷給2型糖尿病的治療帶來更多的驚喜。
回顧SGLT2抑制劑兩個世紀的發展史,從根皮苷被盲目地用於瘧疾治療到歪打正著地用於糖尿病研究,再到SGLT2抑制劑的不斷升級,那棵不知名的蘋果樹默默改變了2型糖尿病的治療。
可是,我們彷彿找不到一個科學家去代表這棵樹所帶來的偉大變革。
或許,醫學領域中的每一個進步,都需要無數的科學家、無數關心人類健康的人,一代又一代的不斷努力吧。
參考資料:
[1]https://en.wikipedia.org/wiki/History_of_malaria#19th_century
[2] Ehrenkranz J R L, Lewis N G, Ronald Kahn C, et al. Phlorizin: a review[J]. Diabetes/metabolism research and reviews, 2005, 21(1): 31-38.
[3] Chasis H, Jolliffe N, Smith H W. The action of phlorizin on the excretion of glucose, xylose, sucrose, creatinine and urea by man[J]. The Journal of clinical investigation, 1933, 12(6): 1083-1090.
[4] Leveen H H, Leveen R F, LeVeen E G. Treatment of cancer with phlorizin and its derivatives: U.S. Patent 4,840,939[P]. 1989-6-20.
[5] Polonsky K S. The past 200 years in diabetes[J]. New England Journal of Medicine, 2012, 367(14): 1332-1340.
[6] Vick H, Diedrich D F, Baumann K. Reevaluation of renal tubular glucose transport inhibition by phlorizin analogs[J]. American Journal of Physiology-Legacy Content, 1973, 224(3): 552-557.
[7] Rossetti L, Smith D, Shulman G I, et al. Correction of hyperglycemia with phlorizin normalizes tissue sensitivity to insulin in diabetic rats[J]. The Journal of clinical investigation, 1987, 79(5): 1510-1515.
[8] Nauck M A. Update on developments with SGLT2 inhibitors in the management of type 2 diabetes[J]. Drug design, development and therapy, 2014, 8: 1335.
[9]Chao E C, Henry R R. SGLT2 inhibition—a novel strategy for diabetes treatment[J]. Nature reviews drug discovery, 2010, 9(7): 551.
[10] T-1095, an inhibitor of renal Na-glucose cotransporters, may provide a novel approach to treating diabetes. Diabetes 1999; 48: 1794–1800.
[11] Choi C I. Sodium-glucose cotransporter 2 (SGLT2) inhibitors from natural products: Discovery of next-generation antihyperglycemic agents[J]. Molecules, 2016, 21(9): 1136.
[12] Link J T, Sorensen B K. A method for preparing C-glycosides related to phlorizin[J]. Tetrahedron Letters, 2000, 41(48): 9213-9217.
[13] Grempler R, Thomas L, Eckhardt M, et al. Empagliflozin, a novel selective sodium glucose cotransporter‐2 (SGLT‐2) inhibitor: characterisation and comparison with other SGLT‐2 inhibitors[J]. Diabetes, Obesity and Metabolism, 2012, 14(1): 83-90.
[14] Nissen S E, Wolski K. Effect of rosiglitazone on the risk of myocardial infarction and death from cardiovascular causes[J]. New England Journal of Medicine, 2007, 356(24): 2457-2471.
[15] Smith R J, Goldfine A B, Hiatt W R. Evaluating the cardiovascular safety of new medications for type 2 diabetes: time to reassess?[J]. Diabetes Care, 2016, 39(5): 738-742.
[16] Zinman B, Wanner C, Lachin J M, et al. Empagliflozin, cardiovascular outcomes, and mortality in type 2 diabetes[J]. New England Journal of Medicine, 2015, 373(22): 2117-2128.
[17]https://www.boehringer-ingelheim.us/sites/us/files/innovation/bi_ar_2017_michael_mark.pdf
[18]https://medpharm.co.za/jardiance-declared-best-international-pharmaceutical-product-2018/
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