編譯：Beth 來源：腫瘤資訊
對於無鉑間期（PFI）6至12個月的卵巢癌復發患者，臨床上通過引入非鉑藥物來延長PFI並增加患者對鉑類藥物的敏感性。但是由Sandro Pignata教授主導於2017年8月21日發表在JOURNAL OF CLINICAL ONCOLOGY上的MITO-8研究則發現，這種治療策略並不使對鉑類藥物部分敏感的卵巢癌患者取得生存獲益。
背景知識：
大部分卵巢癌患者在給予一線以鉑類為基礎的化療方案（PBC）後會出現疾病進展，需要後續的治療。PBC再次啟動的療效則隨著距離首次PBC治療後無鉑間期（PFI）的延長而增加。目前的治療策略是基於PFI（即距離上次PBC後疾病復發的時間）來制定的：若PFI<6個月，則給予不含鉑類化療方案；若PFI>12個月，則應再次給予PBC。PFI介於6至12個月時，這部分人群對鉑類化療藥物部分敏感，治療策略則沒有定論。
1999年提出的假說認為，可以通過引入不含鉑類化療（NPBC）方案來延長PFI，提高鉑類藥物的敏感性，從而改善對 鉑類化療藥物部分敏感的人群的預後。目前紫杉醇，拓撲替康聯合聚乙二醇脂質體阿黴素（PLD）以及PLD聯合曲貝替定作為NPBC應用於臨床中。2006年，由MITO組織開展的一項回顧性研究分析指出，非鉑單藥化療方案作為鉑部分敏感卵巢癌人群復發後的初始治療並不是最佳選擇。
2008年，意大利多中心卵巢癌研究（MITO-8 ，MaNGO, BGOG-Ov1, AGO-Ovar2.16, ENGOT-Ov1, GCIG，以下簡稱MITO-8研究）啟動，旨在驗證通過引入NPBC延長PFI是否可以改善對鉑類化療藥物部分敏感的卵巢癌人群的預後。
研究設置及人群：
MITO-8是一項國際多中心隨機開放標籤的III期臨床研究，按照1：1的比例隨機分配符合標準的對鉑類部分敏感的卵巢癌患者進入標準組（先接受PBC治療之後再接受NPBC治療）及試驗組（先接受NPBC治療之後再接受PBC）。
主要納入標準：
卵巢癌患者；接受PBC治療後疾病復發或距離上一次PBC給藥後6至12個月疾病進展；既往接受的化療方案不超過2線；預期生存期>3個月；足夠的骨髓，肝，腎功能；患者 簽署知情同意書。
主要排除標準：
ECOG >2, 既往接受過PLD治療，既往治療相關的未恢復的外周神經病變（初版方案中G>1，更訂方案中G>2）。
PBC的給藥方案為：
卡鉑（AUC 5）聯合紫杉醇（175 mg/m2 ），療程第1天給藥，每21天一療程，或對基線時神經毒性<3級的患者，給予卡鉑（AUC 4， 療程第1天給藥）聯合吉西他濱（1000mg/m2 ,療程第1天及第8天給藥），每21天一療程。
NPBC的給藥方案：
PLD （40mg/m2 , 第1天給藥，28天一療程）或拓撲替康（4 mg/ m2 ,每天一次，連續給藥3至5天，21天一療程）或吉西他濱（1000 mg/ m2，第1，8，15天給藥，28天一療程）或其他已經被批准的用作NPBC的藥物。
首要終點為總生存期（OS）。次要終點為包括：兩個治療方案後的無疾病進展生存期（PFS2），總緩解率（TRR），總毒性反應，第一個治療方案後的無疾病進展生存期（PFS1），生活質量（QOL）。
PFS1是自隨機分組至患者出現首次疾病進展或死亡的之間；PFS2是自隨機分組至患者在接受第二個治療方案後出現的明確的疾病進展或死亡。
所有的治療方案重複給藥至6個療程，對於部分緩解或病情穩定的患者，給藥直至9個療程。
結果：
2009年2月至2015年10月，共納入215名患者，其中標準組為108名，試驗組為107名，該試驗因入組緩慢在2015年10月提前終止。兩組患者基線特徵相似，但標準組的非漿液性類型更多（34.3% v 15.9%）。
在標準組， PBC中位療程為6，NPBC中位療程為4。24個患者（22.9%）的PBC減量，18個患者（21.7%）的NPBC減量。共6個患者因毒性反應停止治療，其中4名停止PBC治療（3.8%），2名（2.4%）停止NPBC治療。
在試驗組，NPBC中位療程為5，PBC中位療程為6。10個患者（9.3%）的NPBC減量，18個患者（33.8%）的PBC減量。3名患者（2.8%）因不良反應停止NPBC。
相對於標準組，試驗組的PFI顯著延長，基於隨機分組時的PFI試驗組與標準治療組分別為7.8個月和0.01個月，基於距離進入試驗前最後一次的鉑注射的PFI試驗組與標準治療組分別為15.8個月和8個月。
研究共出現141例死亡，其中標準治療組69例，實驗組72例。中位OS兩組分別為：標準治療組24.5個月（95% CI 22.4至33.6個月），實驗組21.8個月（95% CI 16.3至29.3個月），兩組之間的差別沒有統計學意義（p=0.83）。（見圖A）
PFS2分析共納入177名患者（標準治療組為88例，實驗組為89例）。中位PFS2兩組分別為：標準治療組為16.4個月（95% CI：14.8-18.9個月），實驗組為12.8個月（95% CI：10.5-15.1個月），兩組對比HR=1.41， p=0.025。（見圖B）
PFS1分析共納入202例患者（標準治療組為99例，試驗組為103例）。中位PFS1在標準治療組為9個月（95% CI： 7.6-10.4個月），試驗組為5個月（95% CI： 4.1-5.9個月）。
基於RECIST評估的131名患者中標準組36名患者（56%）及試驗組29名患者（43%）獲得了客觀緩解（p=0.59）。對142名患者基於GCIG標準進行療效評估，標準治療組49名患者（75%）及試驗組54名患者（70%）獲得了客觀緩解。
在整體健康狀態及QOL評分方面，試驗組在3個療程後出現顯著惡化（p=0.003），但是6個療程之後惡化消失。
安全性方面，兩組之間的不良事件僅有微小差異。標準治療組的中性粒細胞減少，肌肉骨骼症狀，神經病變及嚴重的噁心更多見。
結論：
對鉑類化療藥物部分敏感的卵巢癌患者，給予先NPBC治療延長PFI，再給予PBC的治療策略並不能改善其預後。
討論：
MITO-8研究顯示，PFI的延長並沒有為對鉑類部分敏感的卵巢癌患者帶來生存獲益。確切的說，延遲重啟鉑類治療的一組不論是在生存期方面還是PFS2上都更差。這些結果顯示出了這部分患者直接啟動鉑類化療的明確優勢，而這種優勢隨著啟動時間的延遲而減弱。
因為MTIO-8研究基於治療策略進行隨機分組，並且試驗結果分析基於意向性治療（ITT）人群，且依從性與預期一致，因此該研究的偏倚風險較低。不僅如此，試驗組的PFI顯著延長，而這正是驗證試驗組治療策略是否有優勢的先決條件。不同的療效結果（PFS2，OS，TRR及整體健康狀態）高度一致地顯示，試驗組的治療策略並沒有任何優勢。
該研究的主要侷限性為在達到預期數目事件之前提前終止研究。NPBC中拓撲替康和吉西他濱的使用率較低，PLD的使用>90%。兩組的卡鉑聯合吉西他濱的使用率均為20%左右。
點評：
延長PFI作為對鉑類部分敏感的卵巢癌患者的治療策略的假說來自回顧性研究的分析。選擇的偏倚，以及疾病內在的生物學特性均表明延長PFI不應作為這部分患者的治療策略。
MITO-8研究的結果實際臨床工作的影響應考慮以下幾點。首先，當前卵巢癌的初始治療及化療後治療中會包含貝伐單抗，而這會降低疾病的早期複發率，並且可能會改變復發疾病的生物學特徵。其次，對於BRCA突變的人群在PBC出現緩解後應給予奧拉帕尼維持治療，而這也支持PBC作為首選治療方案。最後，一些針對鉑類部分敏感的卵巢癌復發人群的臨床研究中，在驗證試驗用藥是否能延長這部分患者的PFS及OS時，應當以PBC作為對照組的治療策略，而非NPBC。
參考文獻
Pignata S, Scambia G, Bologna A et al. Randomized Controlled Trial Testing the Efficacy of Platinum-Free Interval Prolongation in Advanced Ovarian Cancer: The MITO-8, MaNGO, BGOG-Ov1, AGO-Ovar2.16, ENGOT-Ov1, GCIG Study. J Clin Oncol. 2017 Aug 21:JCO2017734293. doi: 10.1200/JCO.2017.73.4293
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