撰文 | 小飛飛責編 | 兮
卵巢癌和三陰性乳腺癌（triple-negative breast cancer, TNBC）是廣大女性中比較常見的腫瘤，且有較高的腫瘤轉移風險，但對於此種類型的腫瘤缺少有效靶向藥物。腫瘤細胞能夠在細胞膜上表達“別吃我(don't eat me)”信號蛋白，如CD47【1】，PD-L1【2】和B2M【3】等，來逃避腫瘤微環境中巨噬細胞對腫瘤的吞噬清除作用。阻斷這些“別吃我”信號分子以及其巨噬細胞上相應受體分子的單克隆抗體在一些腫瘤中顯示了一定的治療效應【4】。但不同病人對此類治療的反應有一定異質性，療效持續時間也不同，暗示著其他未知的“別吃我”信號分子的存在。
CD24，也稱為熱穩定抗原或小細胞肺癌4簇抗原，是一高度糖基化的糖基磷脂酰肌醇錨定的細胞表面蛋白【5】。CD24和固有免疫細胞上的Siglec-10分子相互作用，傳遞免疫抑制性信號，來抑制炎症反應【6】。已有研究表明，CD24在幾種實體瘤中表達，但是CD24對機體腫瘤免疫反應的調控還未有研究。
2019年8月1日，來自美國斯坦福大學醫學院的Irving L. Weissman團隊在Nature上發表題為CD24 signalling through macrophage Siglec-10 is a target for cancer immunotherapy的文章，發現卵巢癌和乳腺癌中，CD24可作為新的“別吃我”信號分子，是未來免疫治療的潛在靶標。
"撰文 | 小飛飛責編 | 兮
卵巢癌和三陰性乳腺癌（triple-negative breast cancer, TNBC）是廣大女性中比較常見的腫瘤，且有較高的腫瘤轉移風險，但對於此種類型的腫瘤缺少有效靶向藥物。腫瘤細胞能夠在細胞膜上表達“別吃我(don't eat me)”信號蛋白，如CD47【1】，PD-L1【2】和B2M【3】等，來逃避腫瘤微環境中巨噬細胞對腫瘤的吞噬清除作用。阻斷這些“別吃我”信號分子以及其巨噬細胞上相應受體分子的單克隆抗體在一些腫瘤中顯示了一定的治療效應【4】。但不同病人對此類治療的反應有一定異質性，療效持續時間也不同，暗示著其他未知的“別吃我”信號分子的存在。
CD24，也稱為熱穩定抗原或小細胞肺癌4簇抗原，是一高度糖基化的糖基磷脂酰肌醇錨定的細胞表面蛋白【5】。CD24和固有免疫細胞上的Siglec-10分子相互作用，傳遞免疫抑制性信號，來抑制炎症反應【6】。已有研究表明，CD24在幾種實體瘤中表達，但是CD24對機體腫瘤免疫反應的調控還未有研究。
2019年8月1日，來自美國斯坦福大學醫學院的Irving L. Weissman團隊在Nature上發表題為CD24 signalling through macrophage Siglec-10 is a target for cancer immunotherapy的文章，發現卵巢癌和乳腺癌中，CD24可作為新的“別吃我”信號分子，是未來免疫治療的潛在靶標。
首先研究團隊分析TCGA和TARGET數據庫發現，在分析的幾種腫瘤中，CD24表達量都比較高，卵巢癌中CD24的上調最明顯，同時與健康乳腺細胞和雌激素孕激素陽性 (ER+PR+)乳腺癌相比，三陰性乳腺癌(TNBC)中CD24表達明顯提高。研究團隊分析人原代TNBC樣本單細胞測序結果也表明，TNBC細胞表達很高水平CD24，其他細胞表達水平較弱，同時一大部分腫瘤相關巨噬細胞表達SIGLEC10，用流式也驗證了CD24在乳腺癌和卵巢癌細胞上的表達和其腫瘤相關巨噬細胞上Siglec-10的高表達。
為進一步探究CD24-Siglec-10相互作用在巨噬細胞介導的抗腫瘤免疫反應中的作用，研究團隊在人乳腺癌細胞系MCF-7中敲除CD24，其與表達Siglec-10的M2型巨噬細胞體外共培養可顯著增加巨噬細胞對腫瘤細胞吞噬能力，用單克隆抗體阻斷Siglec-10也可增強巨噬細胞吞噬腫瘤細胞能力，巨噬細胞中基因敲除SIGLEC10也可以增強其吞噬能力。為進一步驗證這一通路在臨床治療上的潛能，研究團隊利用抗CD24單克隆抗體阻斷CD24，發現阻斷CD24也可提高巨噬細胞對MCF-7細胞的吞噬，其效果優於抗CD47單抗，同時兩者可協同作用進一步提高巨噬細胞對腫瘤細胞的吞噬。巨噬細胞SIGLES-10基因敲除，則失去對抗CD24單抗的反應，表明抗CD24單抗特異性阻斷CD24-Siglec-10相互作用。研究團隊還從轉移性卵巢癌病人中收集分離出卵巢癌細胞，體外再次驗證利用抗CD24單克隆抗體可提高巨噬細胞對腫瘤細胞的吞噬作用，同時CD24阻斷產生的效果優於CD47阻斷，兩者亦有協同作用。最後，研究人員在NSG裸小鼠上構建MCF-7腫瘤模型，體內驗證不管是基因敲除腫瘤細胞CD24或者利用單克隆抗體阻斷CD24，腫瘤的生長都變緩慢。
總之，本研究發現CD24-Siglec-10作為固有免疫檢查點，可調控巨噬細胞介導的抗腫瘤免疫反應，CD24阻斷或可成為腫瘤免疫治療尤其是對乳腺癌或卵巢癌免疫治療的新靶點。
原文鏈接：https://doi.org/10.1038/s41586-019-1456-0
參考文獻
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