'大麻二酚(CBD)治療精神分裂症：希望還是白日夢？'

在過去幾十年裡，越來越明顯的是，吸食大麻會增加患精神分裂症的風險，並以劑量依賴的方式加劇現有精神分裂症的病程。儘管許多精神病患者將大麻用於娛樂目的或所謂的“自我治療”，但目前現有的證據表明，大麻對精神疾病的危害大於益處。因此，我們目前的知識狀況表明，精神病學家應該提醒他們的病人不要使用大麻，並優先考慮減少或停止使用大麻的干預措施，尤其是那些精神障礙患者。

儘管有這樣的結論，但由於大麻被美國緝毒署列為一種藥物，限制了對大麻的風險和益處的臨床研究。因此，大麻或單獨的大麻素如大麻二酚（CBD），仍然有可能在精神病學中找到治療的利基。本文綜述了CBD治療精神分裂症的證據。

大麻素藥物作為潛在的抗精神病藥

儘管大量證據表明，大麻對精神病或有精神病風險的個體有害，但也有少數報告顯示精神分裂症患者用屈大麻酚獲得改善，屈大麻酚是FDA批准的合成形式的δ-9-四氫大麻酚（THC）。四氫大麻酚是大麻的成分，能產生欣快的效果。這些令人振奮的發現並沒有在受控的臨床試驗中得到重複，但至少在理論上表明，THC對某些精神病患者具有特殊的益處。

儘管如此，考慮到大多數現有證據支持THC對精神病和精神病風險的有害影響，研究人員轉而進行了隨機對照試驗(RCT)，以研究拮抗大麻素類THC激動劑作用的藥物的可能治療作用。迄今為止，2項RCT將利莫那班（一種CB1反向激動劑）與安慰劑（PLB）與精神分裂症患者進行比較，未能證實對精神病症狀或認知缺陷有任何益處。第三項試驗對超重的精神分裂症患者進行了利莫那班的測試，發現其在緩解焦慮和抑鬱症狀方面有顯著效果，但對緩解陽性症狀或減輕體重方面卻沒有顯著療效。雖然這些結果令人沮喪，但THC在誘發精神病方面的作用表明，拮抗THC對大麻素系統作用的新制劑可能具有抗精神病的特性。

大麻二酚：一種抗精神病藥物?

與四氫大麻酚相比，CBD具有最小的致欣快性，最近被大眾媒體譽為一種“神奇的藥物”，同時對醫學和精神疾病都有好處。甚至有人推測它可能成為一種受歡迎的食品補充劑。2018年，FDA批准藥物製造形式的CBD（商標名稱：Epidiolex）作為2種罕見和嚴重形式的小兒癲癇，Lennox-Gastaut綜合徵和Dravet綜合徵的新型治療，基於RCT支持它對這些通常難以治癒和危及生命的疾病的療效。在精神病學方面，還沒有足夠強大的臨床研究來支持CBD。然而，越來越多的證據表明CBD具有抗精神病藥物的潛力。1995年，第一個病例報告描述CBD（1,500mg/d）作為單獨治療精神分裂症的獨立療法的效果。2006年，同一研究小組跟進了一系列的病例，在這些病例中，只有1/3的難治性精神分裂症患者在靈活劑量的CBD後病情得到改善，最高劑量為1280mg/d。

已經發表了3篇探討CBD治療精神分裂症療效的RCT。2012年發表的第一項研究包括39名患有精神分裂症的成年人，他們被隨機分配到800mg/d的CBD或氨磺必利（AMS）。超過4周的隨機治療，CBD導致整體症狀和陽性症狀的改善與AMS一樣多，並且CBD的陰性症狀改善明顯更大。與接受抗精神病藥物治療的患者相比，接受CBD治療的患者錐體外系症狀較少，體重增加較少，泌乳素升高較少。這一初步試驗表明，CBD在治療精神分裂症方面可能與抗精神病藥物一樣有效，而且沒有其繁重的副作用。然而，這是迄今為止發表的唯一的CBD單藥治療的RCT。

最近發表的另外兩項RCT，將CBD與PLB作為抗精神病藥物的附加療法進行了比較。 McGuire等人對88例精神分裂症患者在6周內服用CBD(每日1000mg)與PLB進行了比較。CBD的陽性症狀改善在統計學上顯著高於PLB，儘管臨床變化幅度不大（使用陽性和陰性症狀量表[PANSS]陽性症狀量表：CBD為-3.2分，PLB為-1.7分）。治療組間PANSS總分、一般症狀和陰性症狀分量表的變化無顯著性差異。神經認知症狀的總體變化也沒有顯著差異，但事後分析顯示CBD治療患者的運動速度有顯著提高。臨床總體印象量表(ClinicalGlobal Impressions scale)顯示，使用CBD治療的患者數量是接受PLB治療的兩倍多，被評為“大大改善”，但這不是一個具有統計學意義的發現，而且大多數患者只經歷了“很少”或“沒有改善”。在不良事件方面，CBD組和PLB組患者之間沒有顯著差異。雖然這項研究在技術上對CBD呈“陽性”，提示不良反應最小，但尚不清楚統計學上顯著的陽性症狀改善(CBD較PLB +1.5 PANSS分)是否具有臨床意義。

最近發表的安慰劑對照的RCT，將CBD作為抗精神病藥物的附加治療，包括36名精神分裂症患者，治療時間超過6周。在這項研究中，CBD 600mg/d對任何PANSS評分結果(總體、一般、陽性或陰性症狀)都沒有益處。精神分裂症認知改善的測量與治療研究的主要結果顯示，沒有顯著的藥物×時間效應，事後分析顯示，只有接受PLB治療的患者隨著時間的推移而改善。與PLB相比，CBD組鎮靜作用更為常見。

如何理解這些數據？

少數病例報告和3例接受CBD治療的精神分裂症患者的隨機對照試驗結果不一。我們如何解決這些不同的發現?對數據的一些可能解釋需要通過進一步的研究加以澄清，包括：

• 劑量。在第一個積極結果的病例報告中，CBD的劑量為1500mg/d，而在隨後的一系列病例中，結果混雜，CBD的最大允許劑量為1280mg/d。同樣，在隨機對照試驗中，當CBD在800-1000mg/d而不是600mg/d時，也有陽性結果。CBD對精神分裂症的療效可能取決於更高的劑量。
• 治療耐藥性。在第二個病例系列中，只有1/3的患者對CBD治療有反應，23名患者此前至少對2種第一代抗精神病藥物(FGAs)和利培酮（6mg/天）無反應。在隨機對照試驗中，所有患者都有抗精神病藥物抵抗性。大麻二酚對難治性精神分裂症患者的療效可能不如對抗精神病藥物有反應的精神分裂症患者。
• 臨床穩定。在隨機對照試驗中，觀察到最大的反應是參加了住院治療的患有精神分裂症急性症狀的患者。在發現CBD適度或無效的2項研究中，患者在隨機化前已經使用抗精神病藥物穩定。大麻二酚作為附加治療，對那些已經對抗精神病治療有反應的患者可能帶來有限的好處，因為在抗精神病治療中，有“更小的空間”進行額外的改善。
• 單藥治療。病例報告和具有最強陽性結果的RCT均採用CBD作為單一治療。對於一些精神分裂症患者來說，CBD可能作為獨立療法有效，作為抗精神病藥的替代品，其具有更好的耐受性。將CBD加入抗精神病藥物治療可能是多餘的，因此效果較差。

回答關於CBD的問題

大麻二酚因其所謂的健康益處而越來越受歡迎。發表的幾項研究結果好壞參半，這讓臨床醫生在回答大麻素如何適用於精神病患者治療的問題時陷入了困境。

1、大麻對精神分裂症患者有幫助嗎?

沒有。除了少數病例報告表明FDA批准的四氫大麻酚(dronabinol)可以改善某些患者的症狀外，大多數來自軼事報告以及實驗和觀察研究的證據都表明，大麻、四氫大麻酚和合成大麻素對精神病患者或有精神病風險的患者有有害影響。

2、如果你正在考慮向精神分裂症患者推薦某種形式的大麻，你應該推薦哪一種?

建議或鼓勵精神病患者使用大麻是不明智的。雖然某些類型的大麻可能含有更多的四氫大麻酚(如印度大麻)或不同數量的CBD，但總的來說，全葉大麻中CBD的數量很少。因此，大多數形式的大麻應避免給予精神障礙或有精神病風險的人。

3、在藥房銷售的CBD和其他CBD產品怎麼樣?

大麻二酚越來越多地以各種形式出現，這是因為大麻二酚能夠在聯邦一級被指定為合法大麻產品(含THC<0.3%)，或者在大麻合法的州被指定為大麻素。然而，現在有幾項研究表明，在網上或藥房出售的大麻產品往往說明不準確，四氫大麻酚和CBD含量報告過少或過少。一些CBD產品被發現幾乎沒有CBD。產品標籤的不可靠性使得不符合FDA藥品或膳食補充劑純度標準的CBD產品的效果很難預測。這也對上述研究中CBD的來源和劑量的可靠性提出了質疑。

4、為什麼CBD可以作為一種抗精神病藥?

儘管CBD對大麻素受體的親和力很小，但它似乎是多巴胺D2受體的部分激動劑和5-HT1A受體的激動劑，其總體效果降低了中腦邊緣多巴胺的活性。此外，CBD增加了內源性大麻素阿南德酰胺的可用性，這可能具有抗精神病的性質。

5、既然FDA已經批准了一家制藥公司生產的CBD，它應該被處方給精神分裂症患者嗎?

這是一個“百萬美元問題”，沒有足夠的證據來提供一個明確的答案。現在應該可以將FDA批准的CBD用於超說明書使用，包括治療精神分裂症和其他精神疾病。毫無疑問，一些臨床醫生已經在這麼做了。可以預見，這將在未來產生更多關於療效和副作用的軼事證據，但目前還沒有足夠的證據支持FDA對精神分裂症中CBD適應症的批准。針對精神分裂症的CBD的進一步研究正在進行中。