引言
聯合抗逆轉錄病毒療法（cART）大大延長了HIV感染者和艾滋病病人的壽命。鑑於所有HIV感染患者，即使是CD4細胞計數高的年輕人，都推薦終生使用cART，因此cART的不良事件成為越來越多人關注的問題。目前，三聯藥物組合是治療HIV感染的標準療法，當前指南推薦兩種核苷類骨幹藥物組合，即阿巴卡韋（ABC）和拉米夫定（3TC）或替諾福韋（TDF或TAF）和恩曲他濱（FTC），與另一種抗逆轉錄病毒（ARV）藥物聯合治療。長期使用三聯療法除了有抗病毒作用外，也有很多副作用，如替諾福韋可引起近端腎小管病變，降低腎小球濾過率（eGFR）、降低骨礦物質密度，阿巴卡韋可增加心血管疾病的風險等。此外，由於兩種藥物都屬於核苷或核苷酸類逆轉錄酶抑制劑（NRTIs），耐藥基因屏障較低，因此不適合用於對這些藥物產生耐藥的患者的治療。
嚴重的不良反應和較低的基因屏障催促了新療法的產生，已知基於多替拉韋（DTG）和利托那韋增效的達蘆那韋（DRV/r）的二聯療法對HIV耐藥具有高基因屏障。本研究中，來自波蘭羅茲醫科大學的研究人員做了一項研究，旨在確定DTG+DRV/r二聯治療的療效和耐受性。
試驗設計
研究人員對4個波蘭HIV中心的醫療記錄進行回顧性分析，納入2014年5月至2017年3月間轉換為DTG+DRV/r治療的HIV-1感染者。為了評估真實世界中DTG+DRV/r方案的使用效果，研究未設定排除標準。收集並評估患者二聯治療開始時和治療48周時的醫學數據。該療法的病毒學失敗定義為因缺乏病毒學應答醫生決定停止治療或治療48周時病毒載量超過50拷貝/mL。治療的有效性則通過48周治療期間堅持治療的患者比例來評估。此外，研究人員還評估了DTG+DRV/r治療前（最多3個月）及治療48周（±8周）時患者的血脂、CD4細胞計數、估測腎小球濾過率（eGFR）和蛋白尿的情況。
研究結果
共納入了76名HIV-1感染者，包括59名男性和17名女性，中位年齡為42.7歲。開始DTG+DRV/r治療時CD4細胞計數中位數為560.5細胞/μl，先前抗逆轉錄病毒治療方案種類中位數為3。轉為二聯治療的原因主要是由於病毒學失敗（30名患者）、先前治療方案的藥物不良事件（17名患者）和簡化治療（27名患者）。在第48周，70名患者繼續治療，6名患者停止治療（1例病毒學失敗，1例腎小球濾過率（eGFR）下降，1例肌痛，3例失訪）。
主要結果一：DTG/DRV/r治療的有效性
在48周（+/- 4周），6名患者的病毒載量高於50拷貝/ mL。其中僅一名受試者超過200拷貝/ mL，儘管檢測未發現基因突變，但該患者仍停止治療。5名病毒血症低於200拷貝/ mL的患者仍繼續接受DTG/DRV/r治療。
主要結果二：二聯治療48周後（+/- 6周）免疫學效果、腎安全性和血脂情況
在第48周，患者中位CD4細胞計數從560.5增加至641.0細胞/μl（升高中位數80.5細胞/μl，p <0.05）。患者的血清總膽固醇顯著高於開始接受二聯治療時的水平（185.8mg/dl vs 174.8mg/dl，p <0.05）。然而，未接受過TDF治療的患者中，治療期間脂質參數沒有變化。在更換為二聯治療之前，在13.2％的患者有蛋白尿，在第48周時，在7.1％的患者有蛋白尿。
開始DTG/DRV/r治療前和治療48周後的結果比較
基線和第48周時脂質異常的受試者的數量，TC-總膽固醇，LDL-C-低密度脂蛋白膽固醇，TG-甘油三酯
討論
基於真實世界研究證據，合理轉換基於DTG+DRV/r治療方案
儘管NRTIs可以誘導線粒體毒性，但基於NRTI的三種藥物組合仍然是治療HIV感染患者的首選方案。但是，現在越來越多的研究側重於不包括NRTIs的二聯治療方案。該研究分析了基於DTG+DRV/r的二聯治療方案的有效性和安全性。當引入新的藥物組合時，對其安全性和療效會存在諸多擔憂。理論上，DTG+DRV/r具有很高的基因屏障，因此其治療效果應該更佳。與其他蛋白酶抑制劑一樣，雖然DRV/r具有不利的代謝特徵，但其仍然是該組藥物中的最佳者。
在48周的研究期間，92.1％的患者仍在接受治療，表明DTG+DRV/r的組合具有良好的耐受性和有效性。值得強調的是，在一名因病毒學失敗而停止治療的患者中，未發現與DRV或DTG相關的基因突變。在意大利的一項研究中也發現了該治療方案的高病毒學應答率和良好的耐受性。
該研究中，在轉換為二聯方案後，患者蛋白尿的發生率較低，而治療期間eGFR的增加尚未確定。此外，該研究沒有因中樞神經系統不良事件而導致治療中止的患者，這可能意味著這種不良事件要麼沒有發生，要麼發生率極低。新方案的唯一的負面影響是總膽固醇水平的顯著增加。然而，這並未導致給藥方案的改變，並且總膽固醇水平的增加僅出現在先前使用過TDF的患者中。在其他研究中也觀察到從TDF轉換為其他藥物治療後患者脂質參數水平的增加。
小結
基於DTG/DRV/r的二聯治療方案安全且有效
綜上所述，該項研究結果表明，臨床實踐中，基於DTG+DRV/r的二聯治療方案在治療HIV-1感染者方面安全且有效。在部分接受過ART的患者中，DTG+DRV/r可作為其繼續治療的新選擇。
點評：真實世界情況更為複雜，如以機會感染為首診情況、基線耐藥情況、合併其他疾病用藥等，在目前藥物可及性比較好的情況下，可採用個體化治療，如DRV/c+DTG二聯強強聯合。
參考文獻：
Elżbieta Jabłonowska, Ewa Siwak, et al., Real-life study of dual therapy based on dolutegravir and ritonavir-boosted darunavir in HIV-1-infected treatment-experienced patients. PLoS One. 2019; 14(1): e0210476.
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