本文來源：趙文豔，陳曦．腸道菌群對動脈粥樣硬化性心血管疾病影響的研究進展［J］．中國全科醫學，2019．［Epubahead of print］．［www.chinagp.net］

前言

脈粥樣硬化性心血管疾病（ACVD）具有較高的患病率、致殘率和致死率，但目前的預防和治療措施未能滿足臨床需求，亟需探索新的防治策略。腸道菌群作為機體不可分割的“器官”,對宿主的生理活動有很大影響。大量研究表明，腸道菌群的失調與ACVD及其危險因素如高血壓、糖尿病、肥胖症、動脈粥樣硬化和代謝性疾病等多種疾病的發生、發展有密切關係，將腸道菌群作為新的治療靶點，不僅可以對疾病進行早期預防，降低發病率，還可以完善ACVD的治療方案，改善預後，提高患者生活質量。

1 腸道菌群對ACVD的相關調節機制性

動脈粥樣硬化是一種慢性疾病，為ACVD主要的病理改變，關於其發病機理目前主要有以下三種學說：脂質浸潤學說 、血栓形成學說和損傷反應學說]。目前關於腸道菌群失調促進動脈粥樣硬化的發病機制的研究主要集中在代謝依賴途徑和非代謝依賴途徑。

非代謝依賴途徑：動脈粥樣硬化的病理變化包括脂質條紋、纖維斑塊、粥樣斑塊、複合病變等，而泡沫細胞(foam cell)是動脈粥樣硬化病變的早期細胞學特徵。單核/巨噬細胞介導滲入血管內皮下的低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）發生氧化修飾，形成氧化型低密度脂蛋白膽固醇(oxLDL)，並通過清道受體吞噬大量oxLDL，導致細胞內脂質堆積，形成泡沫細胞。腸道菌群失調導致緊密連接蛋白表達減少，腸粘膜通透性增加，革蘭氏陰性細菌外膜上脂多糖（LPS）成分進入血液循環。LPS誘導趨化因子和細胞黏附分子表達，促進單核細胞粘附內皮細胞層促進泡沫細胞形成，啟動粥樣硬化進程。另外LPS還可直接與免疫細胞表面TLR4結合，抑制肝X受體(LXR)，減少三磷酸腺苷結合盒轉運體（ABCA1和ABCG1），ABCA1和ABCG1是一種整合膜蛋白,其以ATP為能源 ,促進細胞內遊離膽固醇和磷脂的流出,在膽固醇逆轉運（RCT）中起重要作用。其次，LPS還可間接觸發促炎細胞因子釋放，如TNF-α、白介素（IL）-1β，抑制膽固醇轉運蛋白的表達，進而促進泡沫細胞形成。

代謝依賴途徑：膽汁酸（BAs），BAs的合成為膽固醇代謝重要的排洩途徑。三分之一的膽固醇的分解代謝通過BAs合成實現。膽固醇水平的高低又是影響動脈粥樣硬化發生、發展的重要因素。腸道菌群能夠抑制膽汁酸鹽水解酶（BSH）活性，減少次級BAs形成，而次級BAs具有明顯的動脈保護作用。

氧化三甲胺（TMAO），膳食磷脂酰膽鹼和左旋肉鹼的代謝產物包括膽鹼、TMAO和甜菜鹼,這3種物質與CVD的發生明顯相關，其代謝必須依賴腸道菌群參與，腸道菌群可將膽鹼類物質代謝為三甲胺（TMA），TMA在肝臟黃素單氧酶（FMOs）的催化下氧化為TMAO，而TMAO為CVD重要的風險預測因子，促進動脈粥樣硬化發展。其次TMAO還可引起胰島素抵抗、促進血小板聚集、增加血栓形成等。研究表明，TMAO的生成量與人類腸道菌群的種類有關,含有普氏菌屬多的腸道菌群要比含有擬桿菌屬的腸道菌群TMAO量高。

短鏈脂肪酸（SCFA），SCFA是膳食纖維通過腸道菌群代謝後產生的含2～4個碳的支鏈脂肪酸，如乙酸、丙酸及丁酸。SCFA在體內除了可作為機體的能量來源，還可作為信號分子調控相關通路對機體代謝發揮作用。已有研究顯示，丁酸鹽可以抑制NF-kB的易位，從而減少促炎細胞因子表達和TNF-α誘導的細胞黏附分子（VCAM-1）的表達，進而阻止泡沫細胞形成。動脈粥樣硬化患者的腸道菌群紊亂可使產丁酸鹽菌屬優桿菌屬和羅氏菌屬丰度下降。

2 目前治療策略

腸道菌群失調參與代謝性和炎症性疾病的發生和進展，因此保持腸道菌群穩態尤為重要，糾正腸道菌群失調是預防和治療動脈粥樣硬化的新靶點。目前治療方向包括以下幾方面。

糞菌移植技術：　FMT通過將健康人群糞便中的菌群(腸道菌群)轉移到患者的體內，使得患者獲得健康人群的腸道菌群來治療相關的疾病，尤其治療耐藥難辨梭狀芽胞桿菌感染，可使患者達到80%緩解率。2016年，來自克利夫蘭診所的ZHU等在Cell上發文通過FMT證實腸道菌群通過影響TMAO代謝使血栓形成風險下降。短期研究證明糞菌移植是可行的, 但還需要進行長期試驗評價其安全性和有效性。因FMT存在潛在風險，如供體腸道致病菌或內毒素可能引起受體新的腸道併發症，所以，FMT能否作為心臟代謝性疾病的治療靶點值得商榷，隨著對腸道微生物中不同種屬細菌在人體腸道中發揮作用的深入研究。

飲食干預：高脂、高糖的飲食習慣會導致腸道菌群的比例發生變化，造成菌群失調，調整飲食結構可以改變腸道微生物組成比例，飲食干預已經被證實可以減少心血管事件風險。如增加碳水化合物飲食可以改變羅氏菌屬及直腸真桿菌的組成，富含膳食纖維的飲食可以促進有益菌的生長，而抑制條件致病菌的生長，高纖維飲食可以增加產醋酸鹽微生物，可降血壓，改善心室重塑和纖維化。2013年《新英格蘭醫學雜誌》發表一項研究表明，如果心臟病和中風的高風險患者，改變其飲食習慣，採用地中海式飲食，其發病率可降低30%，而簡單的低脂飲食則沒有明顯作用。地中海式飲食以魚類、豆類、蔬菜、水果、堅果、橄欖油為主,搭配適量紅酒，這種飲食搭配被認為能預防心血管疾病,降低心血管疾病的死亡率[40]。但目前飲食干預調節腸道微生物組分的機制仍不明確。

益生菌、益生元、合生元：益生菌是一類對宿主有益的活性微生物，能夠調節腸道微生態平衡，降低腸道中的pH值，促進鈣、鐵、維生素D的吸收。常見的益生菌種類有酪酸梭菌、乳桿菌、雙歧桿菌等，其他具有潛質的益生菌還有大腸桿菌、腸球菌、酵母菌等。近年，隨著研究的深入，發現益生菌的作用遠不止侷限於胃腸道，不僅有效調節腸道內菌群，抑制有害菌定植，而且具有免疫調節、疾病預防、調控血壓血脂等作用。小鼠的動物實驗提示鼠李糖乳桿菌能降膽固醇、調節血脂和治療非酒精性脂肪性肝病。大腸桿菌Nissle 1917（EcN）亦為目前廣泛應用的一種益生菌，為目前在此領域應用效果最好的大腸桿菌屬菌株。Davies團隊合成一種表達N-酰基磷脂酰乙醇胺的大腸桿菌Nissle1917，該菌能夠改善小鼠肥胖、胰島素抵抗、減輕肝臟脂肪沉積。近期，有研究表明口服羅伊氏乳桿菌可以增加肥胖糖耐量受損者的胰島素釋放，攝入乳酸桿菌可以減少慢性腎臟病患者小腸毒素的產生，如二甲胺和亞硝基二甲胺，並且可以調節頸動脈粥樣硬化患者腸道SCFAs的水平。

益生元是一種非消化的成分,通過選擇性的剌激腸道中一種或少數種益生菌的增長和/或活性而對宿主有利，具有抵抗致病菌侵入的天然功能和調節腸道菌群的作用，從而引起研究者的廣泛關注。益生元多數為寡糖，常見的有菊粉、低聚果糖、低聚半乳糖、異麥芽低聚糖和乳果糖等，通過腸道菌群對益生元發酵產生的SCFAs刺激利用糖類細菌(包括雙歧桿菌和乳酸菌)的生長和活性。有研究表明，口服益生元有助於控制血糖和血脂,肥胖患者口服益生元3個月後體質量較前下降，提高了葡萄糖耐受性。

合生元是指益生菌和益生元的混合製品，或再加入維生素和微量元素等，其既可發揮益生菌的生理活性，又可選擇性地增加該菌的數量，使益生菌作用更顯著持久。有研究發現，給高膽固醇血癥的豬模型餵食一種合生元食品（包括乳酸桿菌ATCC4962、低聚果糖、菊粉和甘露醇）8周後，降低了血清三酰甘油、總膽固醇、低密度脂蛋白膽固醇水平，提高了高密度脂蛋白膽固醇水平。有學者對輕中度高膽固醇血癥人群進行了一項為期6周的實驗，這部分人群進食一種益生菌酸奶，將乳酸桿菌、雙歧桿菌加入酸奶中，血膽固醇水平較前下降，而在進食普通酸奶人群中並未觀察到這種變化。

抗生素：口服抗生素治療致病菌感染是目前常用的措施，但目前普遍觀點認為口服廣譜抗生素治療腸道菌群失調弊大於利，因有益菌亦會受到抑制，而這部分有益菌對維持機體健康至關重要，且其代謝過程可產生心血管保護效應。

小分子抗菌酶：TMAO代謝通路與心血管不良事件相關已得到大家的共識，2015年，克利夫蘭醫學中心開展一項研究，首次合成干擾腸道菌代謝活性的小分子抗菌酶,一種小分子3,3-二甲基丁醇(DMB)，可抑制TMA合成，給動脈硬化的小鼠模型餵食富含膽鹼的飲食，結果顯示,DMB通過抑制膽固醇降解為TMAO，降低小鼠的TMAO水平,同時減少泡沫細胞形成，從而阻止了動脈粥樣硬化進展。體外研究發現，將DMB加入含有人類共生菌的高營養濃湯中，可抑制膽鹼生成TMAO，但並不會抑制共生菌生長，該分子與抗生素相比，副作用小，不容易產生耐藥性，該研究為未來開發微生物酶抑制劑提供治療方向，同時為預防心血管疾病提供新的策略。

總之，腸道微生物群對機體的穩態維持具有重要作用，CVD與腸道微生物密切相關。共生微生物群不僅可以通過影響或調節CVD的危險因素而減少CVD的發病率，而且可以平衡免疫反應和減少炎症，而免疫和炎症反應在CVD的發病進程中起著重要作用，如促炎細胞因子（TNF-α、IL-1和IL-6）與心肌損傷嚴重程度和預後相關。此外，細胞因子還會引發炎症、心肌纖維化、微血管和心肌功能障礙。腸道菌群與心血管疾病的研究是未來發展的一個新領域，但腸道菌群與機體相互影響的方式、途徑尚未充分闡明，在CVD治療中以腸道微生物作為靶點的治療策略還需要多中心大樣本的臨床數據與進一步的基礎研究。

編輯：趙躍翠