作者：麥子
卒中是常見的腦血管病，對卒中的研究也佔據了神經科研的大半壁江山。今年各家期刊大佬上的研究自然不少，我們挑一些有意思的來看看吧~
Find-AF：房顫也躲貓貓，太陰險了
房顫相關性卒中與其他卒中相比更為嚴重，複發率也高，其治療和二級預防的方案也是不一樣的。但陣發性房顫又有可能逃過常規的ECG的檢測。此前有研究表明，對隱源性卒中患者實行長期ECG監測後發現，無症狀陣發性房顫在這類患者中的發病率約為10%每年，無疑有很大的隱患。
那麼問題來了，如果是表現為竇性心率的串者發生急性缺血性卒中，而不是隱源性卒中的話，會不會也有人藏著房顫未被檢測到呢？德國哥廷根大學為此發起了這個名為“尋找房顫”的研究。
研究納入了約400名急性缺血性卒中患者，年齡大於60歲，無房顫確診史，也無重度頸動脈狹窄。將患者隨機分配到標準護理24小時ECG組和10天Holter監測組，在入組後的基線、3個月和6個月這3個時間點上進行檢測，並在隨訪到第12個月時給所有患者都做個常規ECG。主要結局指標為卒中復發前檢出了房顫。
Holter和ECG組對房顫或房撲的發生率 | EPM: enhanced and prolonged monitoring，即Holter組，Control為ECG組
6個月後，10天Holter監測組有14%患者檢測到了房顫，而標準照護（對照）組有5%。所以不僅是隱源性卒中患者有相對較高的風險伴有房顫，其他類型的卒中也有可能，而10天的Holter監測確實能捕捉到更多的漏網之魚，許多案例都是在第一個10天就被揪了出來。
原文：Holter-electrocardiogram-monitoring in patients with acute ischaemic stroke (Find-AFRANDOMISED): an open-label randomised controlled trial. Lancet Neurol. 2017; 16(4):282-290.
SOCRATES Subgroup：陰性結果的翻盤之路
2016年有一個名叫SOCRATES的大型試驗，納入了超過13000名有非重度缺血性卒中或高風險短暫性腦缺血發作（TIA）的患者，隨機分配接受替格瑞洛或阿司匹林治療，觀察90天后卒中、心梗或死亡的發生率。總的來說這個研究的結果是陰性的，組間差異的P值差一點就支持替格瑞洛了。
兩藥的主要結局事件發生率，P=0.07太痛了
今年，研究者們又做了個亞組分析，看看有同側頸動脈粥樣硬化的那23%患者有什麼情況。和主研究一樣，這次的結局事件也是90天后卒中、心梗、或死亡。這次的統計分析則檢測到替格瑞洛相比於阿司匹林有明確的優勢，OR值為0.68；替格瑞洛組的事件發生率為6%，阿司匹林則為9.6%，出血性併發症則無差異。
兩藥亞組分析，伴同側頸動脈狹窄者差異顯著，不伴者無差異
其實研究者本來是想在廣泛的急性腦缺血人群中對比兩藥的預防作用吧？雖然選對患者確實能節省資金和時間的成本，但當初探索時哪有這麼容易選對。這個故事告訴我們，當P值差一點支持你的假設時，做做亞組分析說不定會有驚喜。
原文：
1.Efficacy and safety of ticagrelor versus aspirin in acute stroke or transient ischaemic attack of atherosclerotic origin: a subgroup analysis of SOCRATES, a randomised, double-blind, controlled trial. Lancet Neurol. 2017; 16(4): 301-310.
2. Ticagrelor versus Aspirin in Acute Stroke or Transient Ischemic Attack. N Engl J Med. 2016; 375(1): 35-43.
Get With the Guidelines：不按指南走，後果很嚴重
接下來是一篇非常令人沮喪的文章，發在JAMA上。Get With the Guidelines是美國的一個大型項目，旨在改善卒中、房顫、心衰患者的結局。本研究回顧了超過94000名有明確房顫病史、因急性缺血性卒中而入院的患者，觀察他們發生卒中之前有沒有按指南進行抗血栓治療。
總體來說，7.6%的患者使用華法林，8.8%使用新型口服抗凝藥（novel oral anticoagulants, NOACs）。而剩下的83.6%沒有接受抗凝治療。
在未接受（或不完善的）抗凝治療的患者中，13.5%在卒中發生時使用未達到治療量的華法林，INR<2；39.9%只有抗血小板（阿司匹林），還有30.3%未接受任何抗血栓治療。
不按指南走的後果也是顯而易見的。在對潛在混雜因素進行校正後，使用華法林或NOACs抗凝治療的患者相比不使用任何抗血栓治療的患者，發生中重度卒中或院內死亡的概率都要低。
顯然我們對房顫患者的抗凝治療應該做得更好。有時候會聽到某些醫生口出“指南就是個擺設”之類的不屑之語，我也不知道是什麼經歷使他們生出這樣的感慨，但現在對這句話是不是該三思而後言？
原文：Association of Preceding Antithrombotic Treatment With Acute Ischemic Stroke Severity and In-Hospital Outcomes Among Patients With Atrial Fibrillation. JAMA. 2017; 317(10): 1057-1067.
RE-VERSE AD：抗凝和止血的平衡令人操碎心
在血栓栓塞性疾病中，抗凝固然重要，但用力過猛或其他特殊的情況導致出血也是不得不小心提防的事情。依達賽珠單抗（Idarucizumab）則是針對達比加群抗凝效果的逆轉劑，它與達比加群的結合具有高度的親和性和特異性，並且起效快。
RE-VERSE AD研究組在2015年時已發表過前期收集的90例患者的數據分析，結果令人滿意，已有多個國家基於這份中期報告批准了該藥。現在研究已完成，全部503例患者的數據都納入了統計分析。
本研究由於倫理原因未設對照。所有患者均為成年人（>18歲），且正接受達比加群治療。再分為兩組，一組是臨床醫生判斷為難控制或威脅生命的出血的患者，需要快速逆轉抗凝效果；一組為即將接受手術或其他侵入性治療且不可拖延超過8小時者，需要常規止血。
給藥劑量為5g，測定稀釋凝血酶時間（dTT）和蛇靜脈酶凝結時間（ECT），以及活化部分凝血活酶時間（APTT）、血漿非結合達比加群濃度等。
基線及給藥後各指標的變化。dTT：圖A、B；及血漿遊離達比加群濃度變化（C、D）
A組的中位止血時間為2.5小時。B組從手術開始到止血的中位時間為1.6小時，圍術期止血正常者有93.4%，輕度異常為5.1%，中度異常為1.5%。兩組的90天內的血栓性事件發生率分別為6.3%和7.4%，死亡率18.8%和18.9%，未觀察到相關的嚴重的不良事件。
這個研究的最大特點當屬實用性設計（pragmatic design），它的納入排除標準使得臨床醫能生按照實際診療的情況判斷是否進行逆轉治療，能較真實地反映常規的臨床實踐。這種設計雖然好幾年前就有提倡，但能做好的並不多，因為實用和嚴謹之間的平衡太難把握了。
原文：
Idarucizumab for Dabigatran Reversal - Full Cohort Analysis. N Engl J Med. 2017; 377(5):431-441.
Idarucizumab for Dabigatran Reversal. N Engl J Med. 2015; 373(6): 511-20.
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