幽門螺桿菌根除後發生胃癌？可能是因為長期用這個藥

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三項研究探討長期使用PPI與根除HP後胃癌發病率的關係。

文丨劉鐵權

來源丨醫學界腫瘤頻道

目前質子泵抑制劑（PPI，包括奧美拉唑、雷貝拉唑等）存在嚴重的濫用，這已經成為全球範圍內嚴重的醫學及社會問題。 目前已觀察到的不良反應包括：腸道感染（尤其是難辨梭狀芽孢桿菌相關性腹瀉）、肺炎、骨折、維生素B₁₂及鎂相關營養不良、急性間質性腎炎，以及與其他藥物產生藥物間相互作用的風險增高。

研究一

長期使用PPI增加根除HP後胃癌風險

幽門螺桿菌（HP）目前被世界衛生組織定為一類致癌因子，與胃癌的發生具有相關性。越來越多的患者接受根除HP的治療。同時由於人口的老齡化，合併其他疾病而長期服用PPI的患者也越來越多。近期香港學者Cheung^[1]在GUT上發表了一篇論文，對根除HP後服用PPI的患者進行了長期的隨訪。研究發現長期服用PPI的患者，胃癌的發病率增加。

該研究基於香港地區範圍內的健康數據（數據來源於臨床數據分析與報告系統），一共隨訪了2003-2012年間接受根除HP治療的63397名患者，排除了根除HP失敗、根除後出現消化性潰瘍及12個月內出現胃癌的患者。

研究結果顯示，入選的63397名患者經過平均7.6年的隨訪後，153名出現了胃癌。與不使用PPI組相比，使用PPI組增加胃癌發生的風險比（HR）為2.44 。

隨著PPI使用頻率的增加及時間的延長，累積發生胃癌的風險也隨之增加。

研究者同時提出了一些不足，如在電子信息庫中無法獲得關於其他危險因素的數據，如吸菸、飲酒、家族史、社會經濟狀況等；由於根除率不是100%，所以不除外會有極少數HP未根除的患者被納入隨訪；由於研究另外被研究對象主要是中國人，研究結果是否適合於其他國家、宗教信仰人群還有待研究。

研究二

PPI主要增加胃竇輕度腸化患者胃癌風險

在香港學者Cheung發表研究結果後，引起了其他國家學者的興趣。但正如作者提到缺少胃鏡及組織學檢查結果，而這可能會對研究結果產生影響，因此日本學者Ryota Niikura^[2]同樣也在GUT上發表了一項回顧性隊列研究，研究長期使用PPI與胃癌發病率的關係，並著重分析了合併腸上皮化生（腸化）和萎縮對結果的影響。

該研究入選了1998-2017年根除HP的571名患者，平均隨訪期限及使用PPI、H2受體拮抗劑（H2RA）的年限分別為6.9年、1.3年、2.3年。

在校正了其他影響因素後，與存在腸化一樣，使用PPI也與胃癌發的發生明顯相關（HR 3.61）。雖然沒有統計學意義，但服用H2RA患者發生胃癌的風險也增加（HR 2.65）。

在亞組分析中，僅有胃竇輕度腸化的患者中使用PPI胃癌發生風險明顯增加（HR 16.0），而無腸化或重度腸化患者中使用PPI與胃癌發生未顯示明顯相關性。

雖然研究結果未顯示使用H2RA增加胃癌發生的風險，也許和研究樣本量小有關，因此不能完全排除這種可能性。

這些學者的研究結果顯示長期使用PPI明顯增加胃癌的發生風險，應該進一步研究其中的機制。

研究三

維生素B₁₂減少可能是部分原因

維生素B₁₂在機體代謝中發揮攜帶及轉移甲基的作用，維持DNA的穩定性及修復。消化道黏膜的連續完整及正常的分泌直接影響維生素B₁₂的吸收。長期使用PPI會減少其吸收，由此可能會引起DNA損傷和惡性腫瘤。

Qorraj-Bytyqi^[3]研究表明，使用PPI導致的胃酸減少會降低血清維生素B₁₂的水平。由此推測PPI增加胃癌的發生是由於某種中間因素的持續作用而不是直接的損傷引起。如果能夠證實這個中間因素或者其中一個因素是維生素B₁₂減少，並在相關患者中適當補充維生素B₁₂，以期望能夠降低胃癌的發生率。

雖然長期應用PPI導致胃癌發生風險增加的結論是確定的，但是並不意味著臨床工作中不能處方PPI，因為發生胃癌的畢竟是很小的群體，只是提示醫生儘量避免濫用，同時應該注意監測可能出現的副作用，並提示患者必須定期複查胃鏡。

參考文獻

[1]Cheung KS, Chan EW, AYS W, Chen L, ICK W, Leung WK. Long-term proton pump inhibitors and risk of gastric cancer development after treatment for Helicobacter pylori: a population-based study. Gut. 2018; 67(1): 28-35.

[2]Niikura R, Hayakawa Y, Hirata Y, Yamada A, Fujishiro M, Koike K. Long-term proton pump inhibitor use is a risk factor of gastric cancer after treatment for Helicobacter pylori: a retrospective cohort analysis. Gut. 2018; 67(10): 1908-1910.

[3]Qorraj-Bytyqi H, Hoxha R, Sadiku S, et al. Proton Pump Inhibitors Intake and Iron and Vitamin B12 Status: A Prospective Comparative Study with a Follow up of 12 Months. Open Access Maced J Med Sci. 2018; 6(3): 442-446.

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