來源/視覺中國
悶熱的夏夜，好不容易入睡，不知道哪裡來的蚊子在身上叮了一個包，好癢啊！就算花露水、風油精、清涼油齊上陣也只能緩解，無法根除，而且越撓越癢，再難以睡踏實了。“癢癢”究竟是怎麼回事呢？這是神經科學研究裡面的一個重大謎團。本篇文章就帶你追蹤“癢癢”去哪兒了。
瘙癢總是令人非常難受。從生物進化的角度來看，如果瘙癢帶給生物體只是負面的影響，為什麼會在進化過程中保留下來呢？實際上瘙癢是保護個體生存的一道非常重要的防線。瘙癢所誘發的搔抓行為可以把已經入侵皮膚的一些有害物質去掉。因此瘙癢對動物個體生存是有積極作用的。
然而瘙癢也時常給人帶來極大的痛苦。臨床上，瘙癢最常見於皮膚病。溼疹就是常見的一種，其病因複雜，包括多種內外因素相互作用，內因包括慢性消化系統疾病、精神緊張、失眠等，外因包括生活環境、氣候變化等，再經外界刺激如日光、寒冷、乾燥以及各種動物皮毛、人造纖維等均可誘發。溼疹會出現丘疹或水皰，自發瘙癢強烈，抓破後有明顯點狀滲出與糜爛，出現炎症反應。另一種常見的皮膚病是牛皮癬，學名銀屑病，是一種易復發的炎症性皮膚病，是由於皮膚表皮細胞過量繁殖導致的，最明顯的病症是皮膚表面覆蓋多層乾燥的灰白色或者銀白色鱗屑。患有牛皮癬病人也具有明顯的瘙癢。另外，一些肝病患者或者腎衰竭患者也常有全身性的頑固瘙癢，其原因尚不清楚。
無論是皮膚本身的問題還是慢性疾病導致的皮膚瘙癢常常導致失眠、精力不集中。這些難以根除的瘙癢症嚴重影響到人們的生活質量。已經證據表明慢性瘙癢可導致情緒失落或抑鬱。因此深入研究瘙癢的神經機制有可能幫助患者緩解痛苦。
瘙癢症狀產生的原因很多，在這裡我們主要關注由外界刺激或者神經系統異常導致的瘙癢。按產生機制瘙癢可以分為兩類，第一類比較常見，包括蚊蟲叮咬，皮膚粘上過敏原這種化學性癢和羽毛劃過皮膚這種物理接觸性癢（機械類），它們都導致皮膚神經末梢異常興奮，在這些情況下，產生瘙癢的根源在於皮膚，可以稱為“外源性”瘙癢，而另外一類是由脊髓或大腦神經環路出現異常，在皮膚沒有感覺瘙癢刺激時，脊髓或者大腦自發產生瘙癢，也可以稱為“心源性”瘙癢。研究“外源性”瘙癢的機制是研究“心源性”瘙癢的基礎，當我們瞭解“外源性”瘙癢從外周到中樞的環路機制之後，“心源性”瘙癢的產生原因就會自然破解。
來源/Livescience
皮膚中存在各種感覺神經末梢，這些神經末梢如同安裝在皮膚上的傳感器，每類傳感器都有自己的監控目標，時刻感知皮膚所接受的各種各樣的刺激。在神經系統中，信息的主要傳遞方式是以電的形式來進行的。這些皮膚內感受器的作用就是將外界瘙癢信息加工成特殊的電信號。部分機械類刺激會通過機械敏感的感受器將機械力變為電信號。大部分瘙癢的刺激源都是化學物質，這些化學物質通過感覺神經末梢上的受體蛋白將瘙癢的信息轉化為電信號。這些電信號經由感覺神經纖維傳遞到脊髓，從而將瘙癢的信息報告給脊髓的神經細胞（又叫神經元）。
來源/Cell
癢的信息被傳送到脊髓後是如何處理的呢？
脊髓是人和脊椎動物中樞神經系統的一部分，位於椎管裡面。脊髓橫斷面的內部是呈蝴蝶型的灰質區，要由神經細胞組成；其外圍是白質區，主要是神經纖維組成。脊髓兩側發出成對的神經，延伸到四肢、皮膚和內臟。
瘙癢信息通過神經纖維傳遞給脊髓神經細胞，而不是直接傳遞到大腦。在脊髓裡面有多種神經細胞，這些神經細胞功能和形態各異。以往的研究已經發現了幾種參與瘙癢信息處理的神經細胞。其中一類細胞是抑制性神經細胞，這些神經細胞的激活可以阻斷搔癢信息的傳遞。因此，這些神經元一旦缺失會導致瘙癢信息失控，過度傳入大腦。這可能是全身性瘙癢的原因之一。另外一類神經元是瘙癢信息傳遞的主幹道上的重要節點。其中包括一類表達胃泌素釋放肽受體（GRPR）的神經元。殺死脊髓GRPR神經元后，瘙癢誘發的小鼠搔抓行為缺失。
我們既然感覺到了癢，一定是瘙癢信號傳遞到了我們的大腦中，那究竟瘙癢信號是如何傳入大腦的呢？
脊髓向多個腦區傳輸信息，這些腦區包括丘腦、腦幹臂旁核、中央導水管周圍灰質等。丘腦是多種感覺信息的中繼站。脊髓-丘腦投射是各種皮膚感覺信息主要的上行傳遞通路。以往的研究提示脊髓到丘腦的投射對於傳遞瘙癢信息至關重要，這一點得到了多項電生理研究工作的支持。但是，尚沒有實驗研究從行為學的角度對這一觀點進行驗證。
另外一條皮膚感覺信息上行傳遞的通路是脊髓到臂旁核的通路。臂旁核接受很多來自脊髓的投射，該腦區位於腦幹，由圍繞在結合臂周圍的一群細胞組成，位於腦橋吻端的背外側部分。20世紀初期，研究人員在貓和豚鼠中發現這個腦區。臂旁核接受大量來自脊髓和延髓的輸入，其中就包括瘙癢和痛覺感覺信息。之前有研究發現面部三叉神經節細胞向臂旁核投射的神經元參與瘙癢與痛覺。臂旁核被認為參與情緒調控，它的最重要的下游腦區是中央杏仁核，是一個公認的情緒調節中樞。已經有研究表明操控臂旁核或者中央杏仁核可以讓動物產生恐懼，影響動物的情緒。除了參與情緒調控和痛癢覺信息處理，臂旁核還參與呼吸、進食、睡眠與覺醒等，是一個參與多種功能的重要腦區。同樣，脊髓到臂旁核通路在瘙癢信息處理中的作用也不十分清楚。
來源/中科院神經科學研究所
癢的傳遞
我們最近的工作主要研究了脊髓到臂旁核通路在瘙癢信息傳遞中的作用。我們首先探討了脊髓和臂旁核之間的連接是否可能參與瘙癢信息的傳遞。我們知道脊髓裡的GRPR神經元對於瘙癢信息的傳遞至關重要，我們發現這些GRPR神經元並不直接向臂旁核以及其他腦區傳遞信息。脊髓內的這些GRPR神經元通過另外一群神經元（投射神經元）間接將瘙癢信息傳遞到臂旁核。進一步，利用光遺傳技術控制脊髓到臂旁核通路的活性，我們發現選擇性關閉該通路可以使小鼠瘙癢所誘發的搔抓行為明顯減少。這說明這條通路的確是瘙癢誘發抓撓行為所必需的。
既然脊髓到臂旁核通路傳遞瘙癢信息，那麼臂旁核作為這條通路的終點同樣也應該對瘙癢信息處理以及其所誘發的搔抓行為有貢獻。我們首先利用在體鈣成像技術研究了臂旁核腦區在瘙癢誘發的搔抓行為過程中的活動情況。我們發現臂旁核在瘙癢誘發的搔抓行為過程中興奮性增加。這一結果也得到其他指示臂旁核神經細胞興奮性技術的支持。進一步，我們發現通過藥理遺傳學的方法抑制臂旁核的活性可以使瘙癢誘發的搔抓行為大大降低。這說明臂旁核的確是瘙癢加工處理的重要腦區。
臂旁核內被瘙癢刺激所激活的神經元多數是興奮性神經元。我們因此進一步研究了臂旁核中興奮性神經元在瘙癢信息處理過程中的作用。我們通過遺傳學的方法阻斷興奮性神經元釋放穀氨酸。這一操作可以抑制組胺等物質誘發的搔抓行為。同時，阻斷興奮性神經元的突觸釋放也可以抑制過敏性瘙癢和慢性瘙癢所誘發的搔抓反應。這進一步說明臂旁核在急性和慢性瘙癢過程中都至關重要。
總結與展望
當我們接受外界瘙癢刺激時，皮膚裡的感覺神經末梢將信號傳給脊髓。脊髓的GRPR神經元彙總後將信息傳給脊髓投射神經元，進一步傳遞給腦幹的臂旁核。而臂旁核作為大腦中加工處理瘙癢信息的第一站，地位十分重要。
現在臨床上有多種抗組胺類止癢藥，但是多數情況下這些藥物療效不顯著。這是由於部分瘙癢並不依賴於組胺。這些非組胺依賴的瘙癢症令醫生束手無策。我們發現抑制臂旁核不僅可以緩解組胺依賴型瘙癢，同樣可以緩解非組胺依賴型瘙癢。如果能特異性針對臂旁核中瘙癢信息處理相關神經元設計藥物進行阻斷，將對各類瘙癢都有顯著療效。
作者：穆迪 （中國科學院神經科學研究所）