很早之前，人們就已經意識到，精神分裂症患者往往更容易罹患軀體疾病，死亡率也高於一般人群。然而直到近些年，研究者才開始探索以下課題：精神分裂症不僅影響大腦，還會影響身體的其他部分。
2008年，Kirkpatrick和Galderisi在其綜述[1]中首次提出了精神分裂症的多系統視角，以及這樣一個問題：精神分裂症究竟是不是一種加速老化的疾病？他們所回顧的研究顯示，相比於未罹患重性精神疾病的患者，精神分裂症患者無論大腦還是身體均老化得更快。該綜述印證了先前研究者的發現，指示人們通過新的視角去看待精神分裂症這一歷史悠久的疾病。
Schizophrenia Research特別專欄中，多組研究者圍繞精神分裂症的老化加速現象進行了多個角度的探討。
一些假說被確認，另一些有待驗證
首先，Kirkpatrick及Kennedy對2008年的綜述進行了更新[2]。作者回顧了早年綜述中提出的部分假說，其中一些領域的證據一致顯示，精神分裂症的確存在老化加速的現象，如糖耐量與胰島素抵抗、催乳素、炎症及氧化應激；然而，另一些領域的證據並不一致，如認知功能及端粒長度。作者強調了開展更多縱向研究及調整眾多混雜因素（如使用抗精神病藥、種族、性別、社會經濟地位、生活方式因素、體重指數）的重要性。
另外，精神分裂症內部可能存在一些亞組，這些亞組在臨床特徵、遺傳及環境高危因素、炎症水平及其他因素上明顯不同，而在是否存在老化加速的現象，以及哪些系統存在這一現象上，這些亞組也可能存在差異。作者提出了七個可能與老化相關的具有內在關聯性的因素：表觀遺傳學改變/DNA甲基化，炎症，包括mTOR信號因子在內的蛋白質穩態，成年幹細胞功能，代謝改變，對應激的適應及大分子損傷。事實上，研究者已開始針對其中的一些生物標誌物展開探討；作者則建議，應在不同類型的細胞中研究這些通路，並同時檢測通路中的多個環節。
作者指出，人們對精神分裂症老化進程的認識若能向前推進，則有望引領新的生活方式及藥物干預，以延緩患者老化進程，並有效降低患病率及死亡率。
與一般人群壽命差距拉大
Lee等[3]探討了精神分裂症患者加速老化所帶來的最為嚴重的現實性問題——過早死亡。儘管自上世紀七十年代以來，一般人群的預期壽命延長了約十年之久，但精神分裂症患者似乎並未享受到這一成果。事實上，相比於上世紀七十年代之前的研究，精神分裂症患者與一般人群死亡率的差距反而擴大了37%。之所以出現這一現象，既有生物學層面上的解釋，也有社會學層面上的解釋。事實上，其他一些因素（如種族/民族及社會經濟地位）也可能造成健康轉歸差異，但通過環境及臨床干預，這些差異是可以縮小的；對於精神分裂症而言，上述結果具有啟示意義。
作者強調，人們需要對精神分裂症患者的早亡問題持續加以注意，並給予必要的資源投入，以扭轉這一趨勢。
認知損害：與年長30歲的對照相當
延長壽命是一方面，我們還要關注獲得延長的生命的質量。眾所周知，認知損害是精神分裂症的核心特徵之一；縱向研究顯示，精神分裂症患者的認知損害與功能轉歸關係密切。Harvey和Rosenthal[4]針對這一患者群體的認知功能老化與日常功能進行了探討。他們觀察到，精神分裂症患者在認知及功能某些特徵上的表現與比自己年長30歲的對照相當。來自橫斷面研究的一些證據則顯示，精神分裂症患者年齡相關變化的曲線更陡，提示過早成熟及認知衰退加速。並且，精神分裂症患者的認知損害及其改變進程類似於典型的老化，而不同於前臨床及臨床期的阿爾茨海默病。
作者強調，確實也有一些縱向研究顯示，精神分裂症患者與對照的認知衰退進程類似。然而如前所述，精神分裂症極可能存在有意義的亞組：至少對於多次復發以及慢性難治性患者而言，其認知衰退的曲線更陡。儘管共病代謝疾病及物質使用障礙無疑也會惡化精神分裂症患者的認知功能，也可能加速認知衰退，但這些因素似乎並非患者認知老化的主要驅動因素。
改善焦慮可延緩認知衰退？
與Harvey和Rosenthal的觀點一致，Cohen和Murante[5]同樣認為，精神分裂症患者內部存在亞組之分，不同亞組患者的老化軌跡有好有壞。他們針對一組居住於社區的早發精神分裂症老年患者展開了研究，使用痴呆評定量表（DRS）對這些受試者進行了縱向評估，平均隨訪近5年。總體來看，儘管精神分裂症患者的DRS得分不及對照，但年齡＜65歲及＞65歲的受試者在基線時的橫斷面DRS得分無顯著差異，從基線至隨訪無顯著下降，基線時＞65歲者也未顯示出更為嚴重的認知衰退。
然而，具體到患者內部，研究者發現了若干條截然不同的軌跡：20%的受試者顯著衰退，20%的受試者顯著改善，其他受試者或衰退或改善，但幅度相對較小。11個變量中，只有3個可預測隨訪期間的DRS得分；具體而言，白人之外的其他人種、基線DRS得分較低、基線自隨訪期間焦慮加重的患者DRS表現更差。本項研究顯示，一小部分早發精神分裂症患者可能面臨認知加速衰退的風險，尤其是那些基線認知損害較嚴重、焦慮逐漸加重的患者。患者推測，改善焦慮、矯正認知損害及治療代謝共病（此類疾病在非白人群體中更為突出）可能有助於延緩精神分裂症患者的認知衰退。
思維症狀獨立影響功能水平
Muralidharan[6]等開展的研究探討了精神分裂症患者的思維、語言及溝通（TLC）症狀（如思維形式障礙及言語貧乏等）與轉歸的相關性，研究對象為一組中年及年齡更大的社區精神分裂症患者。先前針對院內患者的研究顯示，TLC受損僅可預測較差的社交轉歸。然而，本項研究顯示，言語貧乏更嚴重的患者在社交功能測試中表現更差，而社區功能的很多維度也顯著受損；另外，言語連貫性差與更差的職業功能相關。鑑於上述結果是在調整了眾多人口學及臨床因素後得出的，因此，言語貧乏及思維障礙對功能轉歸的影響可能超過我們已經知道的、對總體認知功能的影響。
另外，年齡更大的患者的職業及社會功能較年輕人更差，而在將TLC症狀納入模型之後，兩個年齡群體的差異消失。作者認為，TLC症狀可能介導了年齡與功能的相關性，並指出，通過干預措施改善TLC功能，進而改善社區功能，對於老年精神分裂症患者而言可能尤其有意義。
類固醇激素與精神分裂症的性別差異
Searles等[7]開展了一項研究，試圖探討類固醇激素在這一性別差異中所扮演的角色。典型年齡起病的女性精神分裂症患者病程往往較男性患者溫和，但在絕經期後會迎來第二個發病高峰。上述模式提示，雌激素對於罹患精神分裂症或具有一定的保護效應，機制可能為調節多巴胺能。一些研究顯示，在雌激素相對匱乏的時段，女性患者的復發頻率更高，症狀也更嚴重；另一些研究中，雌激素有助於減輕絕經前女性患者的症狀。針對年齡更大的絕經後患者的研究較少，但有證據顯示，雌激素可改善這一患者群體的功能水平；如一項回顧性數據分析研究顯示，接受激素替代治療的老年女性患者陰性症狀更少，而選擇性雌激素受體調節劑雷洛昔芬則可帶來症狀的改善，包括認知功能的提高。
作者還指出，雌激素的上述效應可能與COMT基因表達水平的改變相關，而研究者曾在健康絕經前女性中發現COMT多態性與雌二醇水平的交叉作用。儘管健康個體使用雌激素存在風險收益比方面的顧慮，但作者認為，對於精神分裂症患者而言，雌激素有望帶來額外的收益，值得進一步研究。
此外，McKinney[8]與Palmer[9]也分別發表相關研究。篇幅所限，詳情可查看參考文獻。
結語：消除病恥感，讓患者切實獲益
這一特刊的研究圍繞精神分裂症生物學老化假說的一系列課題展開了探討。很重要的一點是，現有證據已清晰地顯示，重性精神疾病同時也是重性軀體疾病，我們需要將注意力從患者的大腦轉移至整個身體。此舉的一個潛在積極意義在於減輕病恥感，而這一因素仍困擾著很多精神障礙患者。或許有一天，人們看待精神分裂症患者就像看待癌症及糖尿病等其他慢性病患者那樣，不再做出「這人就是腦子有病」的輕蔑論斷。
這些研究還強調了各種類型的精神分裂症研究的一個共同主題——異質性。同樣的診斷，患者的起病狀況、症狀及治療應答迥異；對於老化加速而言，不同亞組的患者受累及的系統和通路可能也大不相同。未來的一個挑戰在於找到有意義且可靠的、縱向變化軌跡涇渭分明的生物類型，並找到老化的早期預測因素。這也將指引我們探索更為個體化的治療。
另外，儘管這一特刊針對的是精神分裂症，但必須指出的是，在一定程度上，一些證據在其他精神障礙，如抑鬱症、創傷後應激障礙及雙相障礙中也曾被觀察到。未來的研究還應致力於探索老化相關通路及系統在不同診斷之間的相似性及差異。
最後，儘管在過去的十年內，我們已經取得了很多進展，但革命尚未成功，同志仍需努力。通過更深入地瞭解精神分裂症的老化現象，我們有望研發出新的藥物及社會心理干預手段，不僅讓精神分裂症患者活得更長，同時也活得更好，真正享受到科學進步所帶來的收益。
參考文獻：
1. Kirkpatrick, B., Galderisi, S., 2008. Deficit schizophrenia: an update. World Psychiatry 7 (3), 143–147 (Oct).
2. Kirkpatrick, B., Kennedy, B.K., 2017. Accelerated aging in schizophrenia and related disorders: future research. Schizophr. Res. (Jul 6).
3. Lee, E.E., Liu, J., Tu, X., Palmer, B.W., Eyler, L.T., Jeste, D.V., 2017. A widening longevity gap between people with schizophrenia and general population: a literature review and call for action. Schizophr. Res. (Sep 27).
4. Harvey, P.D., Rosenthal, J.B., 2017. Cognitive and functional deficits in people with schizophrenia: evidence for accelerated or exaggerated aging? Schizophr. Res. (May 12).
5. Cohen, C.I., Murante, T., 2017. A prospective analysis of the role of cognition in three models of aging and schizophrenia. Schizophr. Res. (Jul 2).
6. Muralidharan, A., Finch, A., Bowie, C.R., Harvey, P.D., 2017. Thought, language, and communication deficits and association with everyday functional outcomes among community-dwelling middle-aged and older adults with schizophrenia. Schizophr. Res. (Aug 1).
7. Searles, S., Makarewicz, J.A., Dumas, J.A., 2017. The role of estradiol in schizophrenia diagnosis and symptoms in postmenopausal women. Schizophr. Res. (Jun 3).
8. McKinney, B.C., Lin, H., Ding, Y., Lewis, D.A., Sweet, R.A., 2017. DNA methylation age is not accelerated in brain or blood of subjects with schizophrenia. Schizophr. Res. (Oct 5).
9. Palmer, B.W., Moore, R.C., Eyler, L.T., Pinto, L.L., Saks, E.R., Jeste, D.V., 2017. Avoidance of accelerated aging in schizophrenia? Clinical and biological characterization of an exceptionally high functioning individual. Schizophr. Res. (Aug 8).
文獻索引：Eyler, L.T., Jeste, D.V., Aging of the body and the brain in schizophrenia, Schizophr. Res. (2017), https://doi.org/10.1016/j.schres.2017.11.036
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