本文來源：

李梅. 男性骨質疏鬆症的診治進展[J]. 中國醫學前沿雜誌(電子版), 2015, 7(10): 4-7.

作者單位：

中國醫學科學院北京協和醫學院 北京協和醫院內分泌科，國家衛生和計劃生育委員會內分泌重點實驗室

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http://www.yixueqianyan.cn/CN/Y2015/V7/I10/4

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國人維生素D缺乏非常多見，治療骨質疏鬆症，先糾正維生素D缺乏

骨質疏鬆症是以骨強度下降致骨折危險性增加為特徵的全身性骨骼疾病。隨著我國社會人口老齡化進程的加劇，骨質疏鬆症已成為 50 歲以上男性面臨的常見疾病。採用 WHO 骨密度 T 評分≤ -2.5為骨質疏鬆症的診斷標準，美國 50 歲以上男性骨質疏鬆症的患病率為 3% ～ 6%，約為女性的 1/3 ～ 1/4[1,2]。2000 年全球範圍的調查數據顯示約 1/3 骨質疏鬆性骨折發生於男性 [2]。流行病學預計，至 2025 年美國骨質疏鬆性骨折發生率及其醫療支出將增加50%[3]。我國同樣面臨骨質疏鬆性骨折問題的嚴峻挑戰。安徽合肥的調查數據顯示，2010 年該地區人口標化的男性骨折發生率為 98.2/10 萬，女性為151.7/10 萬 [4]。北京地區的流行病學調查數據顯示，2002 ～ 2006 年與 1990 ～ 1992 年相比，50 歲以上女性髖部骨折發生率增加 2.76 倍，男性增加 1.61倍 [5]。骨折不僅導致患者活動能力下降、骨骼畸形、心肺功能異常、自信心不足，還明顯增加患者的死亡率 [6,7]。研究顯示，男性骨折後導致的死亡率甚至高於女性 [8,9]。

由此可見，骨質疏鬆症不僅影響男性患者的生活質量，增加家庭和社會經濟負擔，還明顯增加患者全因死亡率，疾病的危害顯而易見。然而，男性骨質疏鬆症迄今仍未獲得足夠的重視，疾病診斷率明顯不足，正確治療率也亟待提高。本文就男性骨質疏鬆症的診治進展進行綜述。

1　男性骨質疏鬆症的發病機制

男性骨質疏鬆症是複雜的多因素疾病，受遺傳、內分泌和環境因素的多重影響。

1.1　遺傳機制

男性骨質疏鬆症的遺傳學機制尚不清楚。研究表明，遺傳因素在調節峰值骨量、骨密度下降率和骨轉換率方面發揮重要作用。近期研究提示，低密度脂蛋白相關蛋白 4、成纖維細胞生長因子受體 2、維生素 D 受體基因、肌肉抑制素、骨硬化素等多種候選基因多態性與男性峰值骨量、骨密度下降率或骨質疏鬆症風險相關 [10-15]。全基因組掃描研究顯示，與面積骨密度相關的染色體區域7q34、14q32 及 21q21 是男性特異的相關區域 [16]。遺傳因素通過引起連鎖失衡、影響 mRNA 穩定性、改變基因轉錄效率及氨基酸序列來影響骨密度、骨質量及骨轉換率。這些遺傳學標誌對於早期評估罹患骨質疏鬆症的風險具有一定意義。

1.2　內分泌機制

男性骨骼受多重內分泌激素的影響，其中性激素可通過內分泌、旁分泌和自分泌方式在骨骼發揮作用，性激素水平是影響男性骨轉換率最重要的因素之一。研究顯示，老年男性低的性激素結合球蛋白、促卵泡素、黃體生成素水平以及高的雌激素水平與較少的骨量丟失相關 [17]。老年男性的生物活性睪酮、脫氫表雄酮及硫酸脫氫表雄酮減少與男性骨轉換率增加、骨量丟失相關 [18,19]。此外，腦垂體生長激素分泌水平隨增齡而降低，肝臟生成的促進骨骼合成代謝的胰島素樣生長因子 -1逐漸減少，引起骨形成不足 [20]。不僅如此，老年人普遍存在維生素D缺乏、活性維生素D生成減少、甲狀旁腺激素分泌增加，也將進一步引起骨吸收加快、骨量丟失 [21]。

1.3　肌少症等其他因素

近來越來越多的研究發現，肌少症是男性老齡化過程中的明顯病理改變，其與骨質疏鬆症密不可分。活動減少、蛋白質攝入不足、雄激素及生長激素分泌減少、肥胖等因素引起男性肌肉含量、強度及肌力的下降 [22]。肌肉賦予骨骼的力學負荷降低，肌細胞分泌的細胞因子改變等均與骨轉換異常及骨量減少明顯相關。此外，肌少症導致跌倒風險增加，進一步增加骨折發生風險 [22,23]。

由此可見，在男性增齡過程中，上述多重因素共同導致骨轉換失衡，骨吸收大於骨形成，引起男性骨量減少；加之骨骼大小、幾何形狀及骨微結構也逐漸改變，共同導致骨質量異常。此外，患者容易罹患肌少症，使跌倒風險增加，加劇骨折發生風險。

2　男性骨質疏鬆症的診斷

男性骨質疏鬆症的診斷標準尚未達成共識，目前骨密度仍是重要的定量診斷依據。骨密度測量方法包括單能及雙能 X 線吸收法、定量計算機斷層掃描、骨超聲、定量核磁等，其中雙能 X 線吸收法是目前被普遍認可的方法。我國尚缺乏男性骨質疏鬆症的診斷標準，暫時沿用 WHO 的診斷標準，即骨密度在同性別正常青年人峰值骨量的 1 個標準差之內為正常；低於正常青年人峰值骨量 1 ～ 2.5個標準差為低骨量或骨量減少；低於正常青年人峰值骨量的 2.5 個標準差為骨質疏鬆症；低於正常青年人峰值骨量的 2.5 個標準差，且伴有 1 個或 1 個以上非暴力性骨折史，為重度骨質疏鬆症。在診斷男性骨質疏鬆症時，應重視對肌少症同時進行測評。對於沒有條件進行骨密度檢查的患者，也可採用WHO 推薦的骨折風險評估模型（FRAX）評估軟件，預測患者未來 10 年內骨質疏鬆性骨折的發生風險，以幫助判斷患者是否需要接受抗骨質疏鬆治療。

男性骨質疏鬆症的診斷既要重視早期識別危險因素，也要重視對骨質疏鬆症病因的鑑別診斷。根據病因及臨床特點的差異，男性骨質疏鬆症分為原發性和繼發性兩大類。長期吸菸、酗酒、大量飲用含咖啡因的飲料等不良生活習慣可導致繼發性骨質疏鬆症。低體重，長期接受過量糖皮質激素、甲狀腺素製劑、抗癲癇藥、抗抑鬱藥、抑制性腺功能的藥物（如化療藥等），患有甲狀腺功能亢進症、庫欣綜合徵、肢端肥大症、性腺功能減低等內分泌疾病，罹患免疫疾病、胃腸道疾病、腎臟病、營養不良、腫瘤，器官移植等均可能導致骨質疏鬆症 [24]。男性骨質疏鬆症診斷過程中，對於年齡輕、進展快、生化指標明顯異常、有特殊骨骼影像學改變、治療效果欠佳的患者，尤其應注意繼發性骨質疏鬆症的鑑別診斷。完善血常規、血清鈣磷濃度、肝腎功能、性激素水平、骨轉換生化指標的檢查，必要時應完善骨骼影像學檢查、腫瘤相應檢查，有助於明確繼發性骨質疏鬆症的病因 [24]。

3　男性骨質疏鬆症的治療

男性骨質疏鬆症的治療目的在於增加骨密度、改善骨質量、降低骨折發生率，治療措施主要包括一般治療、抗骨質疏鬆藥物治療、必要時外科手術治療。目前針對男性骨質疏鬆症的大樣本、隨機對照的循證醫學研究較有限。近年研究顯示，骨吸收抑制劑雙膦酸鹽類藥物和骨形成促進劑甲狀旁腺素氨基端片段是治療男性骨質疏鬆症的主要有效藥物，對於性功能減退的繼發性骨質疏鬆症患者，雄激素替代治療是有效的治療措施。

3.1　一般治療

包括均衡膳食；加強體育鍛煉，增加肌力和身體的平衡能力；保證充足的陽光照射；避免吸菸、酗酒、大量飲用富含咖啡因的飲料等；停用或少用影響骨骼健康的藥物；避免跌倒等。

3.2　藥物治療

3.2.1　基礎治療藥物

建議骨質疏鬆症男性患者每日通過膳食及藥物補充 1000 ～ 1200 mg 元素鈣 [25]，以及 1000 ～ 2000 IU 維生素 D，如患者為嚴重維生素 D 缺乏，應補充 2 ～ 3 倍生理劑量的維生素 D，儘可能使血清 25 羥維生素 D[25（OH）D] 濃度達到30 ng/ml 以上 [26]。

3.2.2　骨吸收抑制劑

多項隨機對照研究顯示，雙膦酸鹽類藥物是治療男性骨質疏鬆症有效的一線藥物。早在 2000 年，大樣本前瞻性研究就已證實阿侖膦酸鈉是治療男性骨質疏鬆症的安全有效藥物 [27]。一項多中心研究納入 1199 例原發性及性腺功能減退繼發性骨質疏鬆症男性患者，隨機接受每年靜脈注射 5 mg 唑來膦酸或安慰劑治療 24 個月，唑來膦酸組患者椎體骨折發生風險較安慰劑組降低67%，且骨密度顯著增加、骨轉換生化指標降低，藥物療效與雄激素水平無關 [28]。此外，利噻膦酸鈉、伊班膦酸鈉也被證實是治療男性骨質疏鬆症的有效藥物 [29,30]。

3.2.3　骨形成促進劑

多項研究證實重組人甲狀旁腺素氨基端 1-34 片段（PTH1-34）是治療男性骨質疏鬆症的有效藥物 [29,31,32]。一項多中心研究觀察了安慰劑、PTH1-34 20 μg/d 或 40 μg/d 對 437 例骨質疏鬆症男性患者的療效，治療中位時間 11 個月後，骨轉換生化指標、腰椎和股骨頸骨密度呈劑量依賴性增加 [31]。

3.2.4　雄激素製劑

對於睪酮水平減低的患者，在無明顯禁忌證的情況下，可考慮雄激素替代治療，以促進蛋白質合成代謝、增加肌力、改善骨形成[33]。用藥過程中，應注意藥物性肝損傷、體重增加、鈉瀦留、紅細胞增多症、性慾亢進等不良反應，同時應定期監測血清睪酮水平，以調整藥量。

3.3　新型治療藥物

近年研究提示，RANKL單克隆抗體、組織蛋白酶 K 抑制劑、選擇性雄激素受體調節劑、骨硬化素單克隆抗體等新藥，在男性骨質疏鬆症治療領域具有較好的研發前景。

3.3.1　RANKL 單克隆抗體

可有效抑制破骨細胞的活性及分化，抑制骨吸收，增加骨密度。在大樣本接受雄激素去勢治療無骨轉移的前列腺癌患者中，每 6 個月接受 60 mg RANKL單克隆抗體皮下注射 3 年，與安慰劑組相比，患者腰椎、髖部及橈骨骨密度明顯增加，椎體骨折發生率明顯降低 [34]。

3.3.2　組織蛋白酶 K 抑制劑

是針對破骨細胞分泌的組織蛋白酶 K，通過抑制該酶活性而降低骨吸收、增加骨密度，新近小樣本研究顯示其明顯降低男性骨吸收指標，對男性骨質疏鬆症可能具有應用潛力 [35]。

3.3.3　選擇性雄激素受體調節劑

研究顯示，口服非甾體類選擇性雄激素受體調節劑可能具有骨骼、肌肉獲益，還可能改善性功能，在男性骨質疏鬆症治療領域具有研發價值 [36]。

3.3.4　新型骨形成促進劑

目前最具應用前景的是DKK1 及骨硬化素單克隆抗體，這些新型的生物靶向治療藥物能夠激活成骨細胞 Wnt 通路、促進骨形成、增加骨密度 [37,38]，然而迄今尚未見其用於男性骨質疏鬆症的臨床研究報道。

4　結論

骨質疏鬆症及其導致的骨折是老年男性面臨的嚴峻挑戰，儘管疾病患病率顯著增加，但其並未被充分重視，疾病診斷率及治療率亟待提高。臨床醫師應充分認識男性骨質疏鬆症的危害，爭取早期診斷、正確治療。目前，骨吸收抑制劑是男性骨質疏鬆症的有效治療藥物，骨形成促進劑具有重要的應用價值，對於性腺功能減退的骨質疏鬆症男性患者，在無禁忌證的情況下，雄激素替代治療值得開展。藥物治療過程中，骨折發生率、骨密度及骨轉換生化指標是較好的療效評估指標。隨著多種新型骨質疏鬆症治療藥物的深入研發，男性骨質疏鬆症的治療前景將更加廣闊。

參考文獻（略）