15歲女孩感染超級細菌，抗生素全部無效。在無藥可治的境地下，她成了全世界第一例“以毒攻毒”治療成功的患者。
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“我們當時真的沒有別的辦法了，大夫說她可能出不了醫院，交代在這兒了，只有不到百分之一的概率能活下來。”
想起來女兒這兩年發生的種種，霍爾德韋夫人無奈地說。
霍爾德韋家的女兒伊莎貝爾，兩年前接受雙肺移植手術後，陷入了囊性纖維化合併“超級細菌”感染的危險境地。當時伊莎貝爾在倫敦大奧蒙德街兒童醫院（GOSH）接受治療，該醫院被譽為全球五大頂級兒童醫院之一。
但是即使是全球頂級醫院，也治不好伊莎貝爾的病。伊莎貝爾在器官移植後感染的超級細菌對所有抗生素都有耐藥性，無藥可治。
而在兩年後的今天，17歲的伊莎貝爾看起來就是一個普通的中學女生，她還開始學車了。“她正在做那些17歲的孩子都會去做的事，和平常人無異。”霍爾德韋夫人在談到女兒近況時補充道。
17歲的伊莎貝爾。
圖片來源：Independent
治好伊莎貝爾絕症的，是一種噬菌體雞尾酒療法。簡單來說，就是往她體內注射三種噬菌體，用噬菌體來消滅細菌。聽著好像挺簡單的，但是噬菌體本身就是一種病毒。
這種病毒和疫苗不同，疫苗裡是滅活的菌株，對人體沒有大危害。而這次用於治療的噬菌體，是基因編輯過的“生機勃勃”的病毒，並且以前從未用於人體。伊莎貝爾是全世界第一位成功接受這種“以毒攻毒”療法的患者。
“每個人都告訴我，別抱太大希望，這法子完全就是一個試驗。我要是信教的話，可能當時就只有祈禱了，而現在我把希望都寄託在這個試驗上，就算是‘死馬當活馬醫’。如果不是真的病重到接近死亡的地步，她是接觸不到這個方法的——也算是她的幸運吧。”
無藥可治，迴天無力
那是2017年的夏天，15歲的伊莎貝爾接受了雙肺移植手術，但是術後效果並不好，她的肺功能恢復了不到三分之一。
這麼小就接受這麼大的手術，是因為可憐的伊莎貝爾患上了囊性纖維病，這是一種基因病。得病後，伊莎貝爾的肺被粘液阻塞，一直深受持續性感染的折磨。她在肺移植之前的八年裡，都一直在持續服用抗生素，控制體內的兩種細菌感染。
肺移植幾周後，醫生髮現手術傷口開始紅腫，並且也有肝部感染的跡象。之後則是全身多發性的結節。伊莎貝爾的胳膊、腿、還有臀部長滿了小結節——這是細菌從皮膚內向外冒頭的表現。感染一直在擴散，持續使用了八年抗生素之後，所有抗生素都“失效”了。
“她真是病得不輕。”伊莎貝拉的主治醫生斯賓塞談到當時的情況時說道，“她當時突發肝衰竭，幾乎就是臥床不起了，什麼都吃不下去，我們只能給她輸營養液維持著。伊莎貝爾的父母知道，我們在嘗試使用噬菌體療法，所以當他們看到所有常規療法都沒有用，感染該擴散還是擴散時，他們就滿世界找其他辦法救自己的孩子。”
霍爾德韋夫婦曾經讀到過有關噬菌體療法應用於其他感染的文章，於是他們主動建議斯賓塞大夫，想搏一搏。
斯賓塞醫生的團隊就將伊莎貝拉感染的病理標本從英國送到了遠在大洋彼岸的美國匹茲堡大學微生物學家哈特福爾（Graham Hatfull）教授的實驗室。
病毒獵人，在世華佗
2017年10月的某一天，哈特福爾教授收到了一封來自倫敦的郵件，英國的同事給了他一個任務：兩個病人，都是青少年，都有囊性纖維病，都為了恢復肺功能而接受過雙肺移植，都在術後感染了分枝桿菌。他的同事讓他看看，是不是能找到一些噬菌體，來殺死這些細菌。伊莎貝拉是這兩個患者中的一個。
哈特福爾教授作為一名分子遺傳學家，致力於從環境中收集大量噬菌體，至今已有30多年的經驗。教授認為這想法很妙，他很有興趣。他在匹茲堡大學的實驗室裡有世界最大的噬菌體標本庫，超過1.5萬種噬菌體在這裡被分門別類地收藏。
匹茲堡大學的噬菌體標本庫，超過1.5萬種噬菌體在這裡冷凍收藏。
圖片來源：Medical Xpress
教授的標本來自世界各地，大部分是學生髮現的。他領導了一項名叫“SEA-PHAGES”（簡稱“噬菌體獵人”）的項目，為大一和大二的學生提供尋找噬菌體的機會。2018年，全美國120所大學與學院超過4500名學生參加了這個項目。
治療伊莎貝拉時使用的三種噬菌體的電鏡下形態，從左到右分別為“Muddy”、“BPs”和“ZoeJ”，都是由參加項目的大學生髮現的。（Muddy發現於南非德班；BPs由匹茲堡大學學生髮現；ZoeJ由普羅維頓斯學院學生髮現。）
圖片來源：Medical Xpress
在土壤、水和空氣中，存在著超級多的噬菌體（總數約為10的30次方）。每當找到一個噬菌體，檢測之後，學生就會了解它。他們會學習每種噬菌體的電鏡下形態、基因序列信息，測試它影響和殺滅細菌的效果，最後找到這個新噬菌體在“族譜”上的位置。每個新的噬菌體都會以它的發現者名字來命名。
“這個項目可以讓低年級的學生參與到真實的科學研究中。”SEA-PHAGES項目負責人淺井（David Asai）說道，“不管他們發現了什麼新信息，都是很有意義的。”
“噬菌體獵人”項目官網截圖。
圖片來源：seaphages.org
但無論是匹茲堡大學的研究者、參加項目的學生，還是斯賓塞教授，甚至有可能是那些噬菌體自身，都不曾“想到”，這些病毒有一天，會被當成起死回生的“靈丹妙藥”。
鬼門關外，以毒攻毒
其實噬菌體療法不是什麼新鮮東西了，20世紀初人們就已經發現每種細菌理論上應該都有對應的“殺手”，但這種方法有很大的侷限性，因為每種病毒能殺滅的細菌就那麼一種，除了特定的那一種之外，對其他的細菌並沒有什麼效果，所以也就沒有人怎麼提起過。
雖然是不得已而用之，但伊莎貝爾的這一次治療，讓我們看到了利用基因工程的方法後，看似“雞肋”的噬菌體，也會變成療效很好的新方法。在未來抗擊耐藥病菌的鬥爭中，這將是很關鍵的工具。但在大規模投入臨床之前，需要有試驗證明其信度和效度。
這是目前為止我們已知的第一個用噬菌體成功治療分枝桿菌感染的案例。”兒科呼吸病學家海倫·費舍說。分枝桿菌是一種強耐藥性細菌，可以導致肺結核，但是主要還是會導致囊性纖維化。
哈特福爾教授的團隊爭分奪秒地尋找對伊莎貝拉有效的噬菌體。噬菌體之所以能夠殺死細菌，主要是因為它們不能自我增殖。如果想要增殖，傳遞遺傳信息，它們就必須感染細菌，利用細菌的細胞。一般這個過程中，細菌的細胞都會遭到破壞，從而死亡。
噬菌體攜帶有遺傳物質，但是不能自體複製。為了增殖，它們需要感染細菌的細胞，通常在感染的過程中就會順便殺死細菌。
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教授的團隊一種一種地對噬菌體進行測試，如果噬菌體能夠殺死在培養皿中生長的細菌，也就很有可能控制伊莎貝拉體內的感染。
最終，在對100種噬菌體的反覆試驗中，他們發現了三種噬菌體：第一種噬菌體“Muddy”是感染伊莎貝拉細菌的天生剋星，而其他的兩種噬菌體——ZoeJ和BPs——則並不像Muddy那樣有效。
哈特福爾教授的團隊又利用基因工程的方法，將另外兩種效果較差的噬菌體進行改造：他們敲除了這兩種噬菌體中主管增殖的一種基因，使得噬菌體在增殖時能夠感染細菌，並讓細菌爆裂，以提高其對分歧桿菌的致死率。之所以要用三種噬菌體，是因為怕細菌對其中的一種或兩種適應，達不到殺死細菌的效果而上的“三保險”。
載有細菌的瓊脂板呈白色。每一行都是不同種類的噬菌體，從左到右每個點的噬菌體含量逐漸稀釋。噬菌體造成的點越透明，說明其對細菌的殺傷力越大。
圖片來源：Medical Xpress
2018年6月開始，伊莎貝爾每天兩次，接受噬菌體治療。每次都會往她的體內注射數十億的病毒。六週之後，她的肝臟感染就已經清除了，但是，皮膚感染引起的結節並沒有一開始就消退，慢慢地結節才開始消退，但沒有完全消失。哈特福爾教授團隊又找到了對伊莎貝爾有效的第四種噬菌體，她幾乎痊癒了。
只算中獎，並非福利
雖然伊莎貝拉好轉了，但是噬菌體療法要想成為主流治療方法卻還有很長一段路要走，最大的挑戰，就是尋找對特定細菌有效的噬菌體。除了伊莎貝拉之外，格雷厄姆教授還為另外一位患者嘗試了噬菌體療法，但是等他們找到合適的噬菌體時，他已不治身亡一個多月了。
哈特福爾教授說：“抗生素很有效，但他們是‘鈍器’，且影響面積大，噬菌體則是‘寶劍’，很精確，直指目標，不會對其他微生物產生影響，也不會影響人類細胞，所以毒性很低。”
“然而，這把寶劍卻是一把‘雙刃劍’，噬菌體可能會將某一位病人感染的細菌當作目標，對於患同樣感染的第二個、第三個病人，他們攜帶的相同種類的細菌，可能會有些許變異，這時噬菌體或許就會在某種程度上失效。”
但是對治病來講，即使只有一人活命，那也是成功。“一想到伊莎貝拉治療前的樣子，再看看她現在的狀態…… 真的是很大的改善。這個結果讓我為之自豪。”
參考資料：
1. PBS: To Save a Girl’s Life, Researchers Injected Her with Genetically Engineered Viruses
2. Medical Xpress: Phage therapy treats patient with drug-resistant bacterial infection
3. Independent: UK girl first in world to have deadly superbug infection treated with bacteria-hunting GM viruses