來源：新球醫訊
在上一篇文章中，新球君很大膽地從男性性功能障礙ED的角度分析了工作996和生活669的矛盾性，不知大家讀了以後有何感受。
說實話，雖然我是學醫的，但有些數據也是第一次接觸到，有幾點讓我印象非常深刻：1）ED在男性群體中的患病率很高，幾乎有四分之一到三分之一的人都有不同程度的ED問題； 2）很多疾病或者亞健康狀態都會促使ED的發生，如果不注意整體健康的維護，最後兩性關係必然受到影響；3）ED竟然是人體血管內皮功能的一個早起預警指標，如果出現了明顯的ED，未來發生心血管事件的風險將大大增加。
總之，ED是一個很私密的話題，卻又是一個極其重要的問題。
今天，新球君繼續分享自己對某些醫學前沿進展的介紹和解讀。
自從開通公眾號以來，我之所以堅持寫這一方面的內容，有特定的想法和初衷。
數年前，家族裡的一位長輩被查處有丙型肝炎。當時還沒有可以治癒的藥，後來進展到肝硬化階段，由於嚴重併發症不幸去世了。其實，在去世之前的幾年，美國吉利德公司就已經宣佈成功研發可以完全根除丙肝的特效藥。很可惜，由於信息的封閉，筆者無從知道有這樣的藥物存在，更不知道還有價格便宜很多的阿三仿製藥的存在。否則，那位長輩可能會得到及時的治療，至少能夠存活更長時間。
所以，通過向大眾解讀和介紹醫學領域內重要的進展，我只有一個目的：告訴更多的人，醫學領域正在取得某些積極重要的進展，而這些進展在未來可能和我們中的許多人都有關係！
今天，新球君想分享的前沿進展和HIV／艾滋病有關。
1
眾所周知，HIV病毒是一種非常可怕的病毒，它主要感染人體的免疫系統細胞，破壞人體免疫力，最終感染者因為其他各種感染而死亡。由於HIV的傳播與血液和性行為有密切關係，所以目前全世界越來越多的人成為HIV感染者，每年也有大量的人死於HIV感染導致的艾滋病。
為了遏制這種恐怖的病毒，許多人希望研發一種預防HIV感染的方法，使得人類即使暴露於HIV之中，也不會感染。
還記得去年年末鬧的沸沸揚揚的基因編輯嬰兒事件嗎？中國南方科技大學生物系副教授賀建奎及其團隊於通過基因編輯技術，悄悄地對一對雙胞胎嬰兒胚胎細胞的CCR5基因進行了改造，引起了全世界極大的關注和譴責。
圖來源於東網
他之所以敢這麼做，一個重要的出發點就是號稱改造CCR5基因可以使嬰兒獲得艾滋病免疫能力。且不說他的編輯試驗是失敗的（基因編輯並非成功，兩個嬰兒的CCR5基因都發生了不可知的突變），單是能否獲得艾滋病免疫能力其實都很有爭議。
然而，這件事也從一個側面反映出人類對艾滋病的恐懼和獲得HIV免疫力的急切心情。
但是，這麼多年過去了，人類成功研發出了有效的HIV疫苗嗎？
很遺憾，疫苗是有，但是有效的疫苗暫無。
2
艾滋病又稱人類免疫缺陷病毒（HIV），發現於1984年。上個世紀90年代，正當全球疫苗接種計劃將許多以往致命的傳染病控制住的時候，HIV卻在世界範圍內開始傳播，感染了數百萬人。據統計，從1990年到2014年，艾滋病病毒感染者人數從800萬增加到3690萬，且奪去了約3400多萬人的生命。
艾滋病毒是一個重大的公共衛生問題，不僅因為它目前還不能通過疫苗接種來預防，還因為它針對的是免疫細胞, 破壞感染者的免疫能力。該病毒感染並殺死稱為CD4+細胞的免疫T輔助細胞，其是人體免疫系統的中關鍵協調者，這也是“獲得性免疫缺陷綜合症”的名稱由來。當HIV殺死足夠的CD4+細胞以至於下降到某一水平下時，感染者的免疫系統就無法抵抗病原體入侵，該患者也就從艾滋病毒感染階段進展到了艾滋病。患有艾滋病的人容易發生多種類型的感染，包括那些正常人可以抵禦的感染如肺炎，肺結核和帶狀皰疹等，甚至某些癌症。
雖然抗逆轉錄病毒治療（antiretroviral）大大改善了艾滋病病毒感染者的預期壽命和生活質量，但仍然無法徹底清除HIV病毒，因此預防艾滋病毒感染仍然是首要目標，特別是對於那些嚴重受到大範圍流行病影響且無法負擔治療費用的發展中國家而言意義重大。
然而，這種特殊病毒對疫苗的開發提出了獨特的挑戰。
一般而言，所有疫苗都以相同的方式起作用：讓免疫系統具備識別和清楚特定病原體的能力。當這些病原體在體內出現時，免疫系統會識別並攻擊它們。這種策略已經在許多疾病預防中發揮了作用，如天花，脊髓灰質炎，麻疹，甚至流感病毒和肺炎細菌。無論使用哪種方法，疫苗都會使免疫系統在未來進入體內時對病原體迅速作出反應。
然而，HIV病毒似乎是一個例外。
1984年4月，美國衛生與公共服務部部長瑪格麗特·赫克勒根據她與該病毒的共同發現者羅伯特·加洛的談話，對艾滋病疫苗作出了充滿希望的聲明。她在一次新聞發佈會上說：“我們有望在大約兩年內對HIV疫苗進行試驗。’’ 顯然，這種預測過於樂觀，因為大多數疫苗需要10到20年的時間才能開發出來。如可是今30多年過去了，為什麼還沒有獲得許可的艾滋病疫苗面試？
不是科學家沒有進行過努力，而是幾乎所有的研發都失敗了。
簡而言之，HIV疫苗失敗的理由通常包括: 人體缺乏對HIV的天然免疫力, HIV病毒的高度變異性, 缺乏能可靠地預測人類疫苗效力的動物模型。 所有這些因素使HIV疫苗研發或者優化困難重重。
例如，2009年世界最大的HIV疫苗人體臨床試驗結果被公佈了。這項名為RV144或者‘‘泰試驗’’（在泰國開展）的臨床試驗，有16000名受試者參與，持續了6年的時間。
該臨床試驗採用了‘‘Prime＋Boost’’的兩種HIV疫苗聯合接種策略。Prime疫苗通過在一種病毒中插入HIV的特定抗原蛋白基因來在人體內表達該抗原，誘導人體T細胞產生細胞免疫反應。而Boost疫苗則通過表達一種HIV膜蛋白，誘導人體B細胞產生抗體免疫反應。
在之前的研究中，Prime和Boost疫苗單獨進行試驗時均失敗了。但是，當兩者聯合起來使用時，結果表明接種者比未接種者HIV的感染率降低了31%。所以，疫苗發揮了一定的免疫效果。
但即便如此，31%的免疫效果仍然不足以對人群產生有效的免疫保護能力。因此，未來還需要效果更好的HIV疫苗。
當前，HIV疫苗的研發和臨床試驗仍在進行之中。研究者將目光聚焦到兩方面：一方面研發新的更有效的HIV疫苗，另一方面則嘗試不同的免疫接種方式方，例如通過誘導腸道黏膜免疫反應來對抗HIV疫苗感染。
但是，HIV疫苗研發仍然沒有突破性的進展出現。
3
然而，就在前不久，一項剛剛發表在頂級醫學雜誌Cell《細胞》的研究吸引了新球君的注意力，讓我眼前一亮。
在這項臨床前試驗中，研究人員嘗試了一種新的HIV疫苗接種策略，通過小劑量多日多次緩慢的接種方式，機體能產生比一次性單劑量接種強的多的免疫能力。
這種策略利用了免疫細胞的團隊合作性質。一般而言，當人體生病時，免疫系統的各個細胞會聯合起來消滅病原體。其中，一種名為B細胞的免疫細胞會向淋巴結聚集，形成增殖中心。在這個區域，能夠分泌中和病原體的抗體的B細胞會被濾泡T細胞選擇出來，並通過多次基因重組，產生高效特異的中和抗體。
要知道，人體之所以能夠針對不同的病原體產生不同類型的抗體，與B細胞抗體生成機制密切相關。通常情況下，當B細胞識別到某種抗原時，它會遷移到淋巴結的增殖中心發生分裂增殖，並開始生成抗體。一開始，B細胞產生的抗體並不具有很強的特異性，甚至可以說是‘‘粗製濫造’’，無效的次品很多。但是，通過一種體細胞突變機制，B細胞內抗體相關的基因會發生高頻率的基因突變（比正常細胞高5-6個數量級），通過不斷的突變以及T輔助細胞的選擇，最終，能夠產生高度特異性和中和效能抗體的B細胞類型被選擇出來，成為主要的免疫應答細胞和記憶細胞。
這個過程類似人體體能訓練。最開始時，你的身體是比較虛弱的，通過逐漸增加訓練強度，身體素質也會越來越強。淋巴細胞增殖中心就是B細胞的健身房，T輔助細胞就是B細胞的教練。通過不斷對B細胞進行訓練和篩選，最終人體最終能夠產生針對特定病原體的高效中和抗體，清除病原體。
以往許多HIV疫苗之所以失敗，是有特定原因的。
例如，為了打敗HIV病毒，B細胞會產生某種特定的抗體結合到HIV病毒上，阻止病毒感染細胞。但是，HIV非常強悍，其蛋白外殼上佈滿了偽裝的結合位點，迷惑人體抗體，導致抗體無效。人體雖然產生了抗體，但是很多抗體其實結合在了病毒錯誤的位置，所以沒有效果。
在本研究中， 研究人員另闢蹊徑，比較了三種不同劑量的疫苗接種方式，來測試是否能夠提高抗體的中和效應。該研究選取了印度恆河猴作為實驗對象，這種動物是目前研究人類免疫系統如何對抗HIV的最佳動物模型。 三種方式分別為：
1）傳統的一次性大劑量接種
2）皮下植入緩釋儀接種疫苗
3）每隔一天給試驗猴接種一針小劑量疫苗，為期12天。
研究比較了三種疫苗接種方式
為了實時觀察實驗的效果，研究者採用了針刺活檢的方法，定期從猴子的淋巴結增殖中心抽取部分細胞，觀察B細胞抗體產生情況。
後兩種方式使淋巴結增殖中心反應更強
結果如何呢？
對於第一種傳統接種方法，正如預期所致，猴子體內產生了大量無效的抗體，免疫效果非常糟糕。
而另外兩種策略的結果出乎人的意料。實驗猴體內的淋巴結增殖中心區域面積顯著增大，產生了更為強大的濾泡T細胞反應，而與之相應的是，B細胞產生的中和抗體濃度增加了20-30倍，對病毒的中和效應也大大增強。
研究進一步發現， 在後兩種接種試驗中，B細胞在抗體生成的進化過程中，抗體基因發生了不同於以往的體細胞突變，使得更強的中和抗體得以產生。
因此，該研究表明，慢性釋放策略能夠讓B細胞保持更長時間的激活狀態，使之與T輔助細胞更多地相互作用，進而進化產生更強中和能力的抗體。
該研究證明，即使不改變疫苗結構或者成分本身，僅僅通過改變疫苗接種狀態，就能產生巨大的成功！
看到這項研究後，我不禁感嘆：當我們研究某種問題時，有時候需要跳出原有的思維框架來研製疫苗。一談到疫苗研製，大家都想到要優化疫苗的成分和結構。一旦疫苗接種無效，大部分人可能都會覺得是疫苗本身有問題，抗原不夠有效，抗體所作用的表位不夠特異，等等。
這些都有可能。但是，還有一種可能就是，人體免疫系統可能需要不同的方式來對病原體產生免疫效果。一次性大劑量注射相當於只給免疫細胞一次接觸和應答的機會，如果這次應答產生的抗體不夠特異的話，免疫就失敗了。但是，如果我們通過多次接種給免疫細胞多次刺激應答的機會的話，B細胞可能會通過多次突變產生更強的中和抗體，進而大幅提升免疫效果。
多次緩慢的刺激有助於B細胞產生更強更特異性的抗體
所以說，預防HIV，我們不需要什麼基因編輯技術，更何況這種技術有很大的不確定性和風險，一旦出現未知的突變，後果將不堪設想。相反，人類經過數萬年的進化所產生的免疫系統，已經是非常精細和完美的了，在知識和技術還十分有限的條件下，盲目改造只能造成負面的效應。
有句話怎麼說，原裝的，才是最好的。
該研究者計劃未來在全世界範圍內開展基於類似的不同接種策略的疫苗臨床試驗。如果一切順利的話，也許在不遠的將來，比如說10年內，人類就有可能研發出能夠高效預防HIV感染的疫苗來！讓我們拭目以待。
參考文獻：
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