來源：肺癌專家王啟鳴

前幾天，一例肺癌食管轉移的病例引起了省內同道的廣泛關注，討論加深了我們對於癌症轉移及罕見轉移的認識。

這次討論我認為有必要將兩年前的一例ALK陽性的肺癌克唑替尼治療中出現子宮內膜轉移的病例對各位同仁進行一次分享。

肺腺癌子宮內膜轉移一例

病情介紹

2015年2年27日

患者女，50歲，因出現食慾減退，間斷性右上腹針刺樣疼痛、腹脹，至河南省軍區醫院查彩超示：

1.肝臟多發實性佔位性病變；

2.肝門部多發淋巴結腫大；

3.腹水（少-中等量）；

4.胸腔積液（左側少-中等量，右側中-大量）。

2015年3月2日

鄭大一附院門診以肝佔位為診斷收入，PET-CT：

右肺下葉近肺門處軟組織腫塊影代謝活躍，其遠側不張肺組織及周圍斑片狀高密度影代謝活躍，考慮肺癌伴阻塞性肺不張、阻塞性肺炎；肝內多發代謝活躍灶，頸部、縱膈、雙肺門、隔上前群、腹腔後及雙側髂血管旁多發淋巴結腫大代謝活躍，考慮轉移；雙側胸腔積液；腹盆腔積液。

雙肺下葉條索狀高密度影代謝未見異常，考慮炎症；右肺多發鈣化灶；雙側胸膜增厚局部代謝活躍。

甲狀腺切除術後改變。

雙側扁桃體代謝活躍，考慮炎症。

子宮節育環。

行支氣管鏡取活檢，病理結果回示：

（右肺中葉支氣管）低分化癌，考慮低分化腺癌。免疫組化：CK5/6（-），P40（-），CK7（+），TTF-1（+），NapsinA（+），Ki-67（70%+）。EGFR基因未見突變，ALK融合蛋白免疫組化陽性。

給予口服“克唑替尼”靶向治療，腹痛、腹脹逐漸緩解。

2015年7月6日

自覺胸悶，至河南省中醫院複查彩超示：

肝右葉多發實性結節（較前比無明顯變化）；

肝門處可見一淋巴結。

右側胸腔積液（大-中量）

腹膜後大血管周圍未見明顯增大淋巴結。

2015年7月13日

至鄭大一附院胸腔置管引流。

2015年7月18日

給予“順鉑60mg+恩度30mg+地塞米松5mg”胸腔灌注。

2015年9月1日

出現腹脹並進行性加重。

2015年9月21日

至河南省腫瘤醫院就診。既往體健，無吸菸及飲酒史。無腫瘤家族史ECOG：1分。

入院查體：T：36.5℃，P：80次/分，Bp：115/76mmHg，R：20次/分。淺表淋巴結未觸及腫大。雙下肺呼吸音消失。腹部膨隆，無壓痛、反跳痛，肝脾肋下未觸及，未捫及腫塊。

入院後檢查：血常規： WBC 10.48×109/L，RBC 3.52×1012/L，CEA 5.29 ng/mL，NSE 46.53 ng/mL，CYFA211 121.4 ng/mL，ALT 17U/L，AST 18U/L， BUN 10.8mmol/L， Cr 99μmol/L ，超聲（2015.9.21）示：左側胸腔大量積液：右側胸腔中-大量積液。

初步診斷：原發性右肺腺癌肝轉移T3N3M1 IV期 EGFR野生型 ALK陽性

診療經過：行超聲引導下腹腔積液置管引流術。腹水沉渣包埋，病理（B1513496 ）示：（腹水）發現腺癌細胞團。

圖示：腹水沉渣包埋發現腺癌細胞團TTF-1灶+,ALK融合蛋白陽性

因患者肌酐偏高，請泌尿外科會診，建議查腹部MRI明確診斷，是否為腫瘤壓迫引起，但患者帶有節育環，請婦科會診，取出節育環，並同時子宮內膜活檢。

2015年9月26日

查MRI（下腹，平掃+增強盆腔，平掃+增強 ）示：

子宮內膜增厚並異常信號影，累及肌層，請結合臨床。

子宮多發肌瘤。

雙側髂血管旁及腹股溝區、腹膜後散在淋巴結。

所示盆腔腹膜增厚並結節，考慮轉移，腹盆腔積液。

雙側腎盂及輸尿管擴張積水，請結合臨床。

兩側胸腔積液。

腹壁、腰背部皮下水腫。

2015年9月29日

病理活檢（B1513618）示：(子宮內膜）形態及免疫組化符合：低分化腺癌伴局灶性鱗狀分化，免疫組化TTF-1+、NapsinA+提示：肺癌轉移而來。免疫組化：CK+，Vim-，P63灶+，CK5/6灶+，CK7+，CK18，CEA+，CA125+，Ki-67+80%，TTF-1+，NapsinA+，ER-，PR-，P53+70%。

2015年9月30日

患者因雙側腎盂及輸尿管擴張積水，行輸尿管支架植入術。

2015年10月4日

複查血常規，肝腎功等檢查，提示：

低鉀血癥；

低蛋白血癥；

急性腎衰。

2015年10月5日

請腎內科會診後給予糾正低鉀血癥、低蛋白血癥及腎康注射液改善腎功能等對症治療。

2015年10月7日

夜間患者突訴胸悶加重，測血氧飽和度83%，給予引流胸腔積液300ml，未明顯緩解。

2015年10月8日

引流1000ml後患者訴呼吸困難，急查血氣分析：PCO2 28.7mmHg；PO2 39.4mmHg。轉入ICU無創呼吸機支持治療，擬患者病情好轉後轉回我科繼續治療。患者子宮內膜腺癌診斷明確，但來源有爭議，考慮：

原發性子宮內膜癌。

肺癌子宮內膜轉移。

查子宮內膜癌ALK融合蛋白陽性，ALK基因檢測亦為陽性；

肺癌進展診斷明確，治療方案考慮：

調整為化療，紫杉類+鉑首選。

換用靶向藥物。

為明確腹水來源，根據免疫組化，考慮肺來源可能，但不能完全排除子宮內膜來源，再查腹水沉渣ALK融合蛋白為陽性，則支持肺來源的證據更多一些。

另外，如果子宮內膜癌為原發，ALK陽性，可試用ALK TKI，如果子宮內膜為轉移灶，在治療方案應該按照肺癌；但患者病情危重，進展迅速，體質不宜化療，與患者及家屬深入溝通。

2015年10月9日

給予AP26113（120mg qd）靶向治療。

患者症狀在1周明顯緩解，從ICU轉入普通病房，2周後可下床活動，出院，複查CT，評價療效為部分緩解。

2016年8月3日

返院複查CT，療效評價進展。

重要提示

1.腹水來源問題，腹水沉渣病理，根據免疫組化，考慮肺來源可能，但不能完全排除子宮內膜來源，再查腹水沉渣ALK融合蛋白為陽性，則支持肺來源的證據更多一些。

2.50歲女性患者，無陰道出血等子宮內膜癌臨床症狀，因需要檢查盆腔MRI，取節育環時留取子宮內膜送檢病理髮現子宮內膜腺癌，且MRI亦支持子宮內膜增厚，為偶然發現，免疫組化查TTF-1+、NapsinA+，提示肺癌轉移而來，查ALK融合蛋白陽性，ALK基因檢測亦為陽性，即在基因水平和蛋白水平均有ALK表達，為ALK-TKI靶向治療找到了依據。

3.綜合分析認為，肺腺癌ALK-TKI靶向治療後進展廣泛轉移，轉移部位包括胸腔、腹膜、子宮內膜等，克唑替尼靶向治療後進展，換用新一代TKI AP26113病情在短時間內得到有效控制，患者轉危為安。

討論

肺癌發生胸膜、骨骼、肝臟及腦轉移較為常見，肺腺癌患病率女性高於男性，青年高於老年。特別是在非吸菸，女性和亞洲患者中是最常見的肺腫瘤。因其較多為周圍型且傾向於管外生長，富有血管和淋巴，較早出現局部浸潤和血行轉移及淋巴道轉移。非生殖道來源的腫瘤轉移至女性生殖道者少見，卵巢是最常見的轉移部位，一般為種植轉移。

關於肺腺癌發生子宮內膜轉移，國內外報道甚少。張潔等[1]Hibi S, Miyazaki K [2] Marcello Tiseo1, Melissa Bersanelli[3]曾報道3例肺癌子宮內膜轉移。

TTF-l也稱為NKX2，主要存在於肺泡Ⅱ型上皮細胞以及Clara細胞中，參與調控SPA、SPB的表達，在甲狀腺、肺、前腦的發育過程中發揮重要作用。

目前，在臨床上已將其作為肺腺癌組織特異性標誌蛋白，用於鑑別肺腺癌與鱗癌，以及原發性與轉移性肺癌，大部分(70％～100％)原發性肺腺癌中TTF-1表達陽性[4] 。NapsinA是表達於肺泡Ⅱ型上皮細胞和腎小管上皮細胞的天冬氨酸蛋白酶，在76%-91%的原發性肺腺癌病人中表達陽性，65%-80%的敏感性和88%-100%的特異性[5-9。]NapsinA也表達於原發性肺腺癌以外的腫瘤，包括72%到88%的乳頭狀腎細胞癌[10，11]。和5%到50%的甲狀腺癌[9，12],對於於轉移性肺腺癌是一項非常可靠的免疫組化標誌[13]。本例患者初始考慮雙源癌：原發性肺腺癌、原發性子宮內膜癌，但病理免疫組化檢查TTF-1+和NapsinA+，提示子宮內膜癌來源於肺癌可能。最終臨床診斷為原發性肺腺癌轉移到子宮內膜。

ALK陽性主要出現在年輕的、吸菸或非吸菸的肺腺癌患者中，且其在肺癌中的發生率和性別、種族無明顯關係。

但在病理方面，ALK 陽性與腺癌的發生相關，目前的研究發現其更常見於以實性腺癌或印戒細胞癌為主的腫瘤組織中[14]。克唑替尼是治療ALK陽性的非小細胞肺癌的分子靶向藥物。

本例患者發生多處轉移，為IV期，且ALK融合蛋白陽性，根據美國國家癌症綜合網絡NCCN非小細胞肺癌指南給予克唑替尼靶向藥物治療[15]。FDA 授予其酪氨酸激酶抑制劑 (TKI) 試驗藥物 AP26113 孤兒藥資格，用於治療對克唑替尼耐藥的間變性淋巴瘤激酶陽性 (ALK+) 轉移性非小細胞肺癌 (NSCLC) 患者。FDA 的孤兒藥資格基於正在進行的 AP26113 的 1/2 期 ALTA 研究結果，這項研究總共有 137 名克唑替尼治療後疾病又惡化的 ALK+ NSCLC 患者參與。試驗數據最近在歐洲內科腫瘤學會 (ECC) 年會上得到發佈，數據證明 72 名可評價患者中有 52 人獲得客觀緩解。此外，平均反應時間是 49 周，而平均無進展生存期為 56 周。我們這例患者明確克唑替尼耐藥進展後及時給予 AP26113解救治療[16]，無進展生存期時間為40周，獲得了較好的療效。

美國國家癌症綜合網絡(NCCN)、美國胸科醫生學會（ACCP）、美國臨床腫瘤協會（ASCO）等檢查亦未包括生殖道檢查，這使我們難以早期發現生殖道的異常，待患者出現陰道流血、疼痛等症狀時往往為時已晚，提示我們在生存時間較長患者，也應注意少見部位轉移，爭取做到早發現、早治療。

參考文獻

[1] 張潔 劉磊 於佩瑤．老年女性肺癌完全緩解後宮頸及子宮內膜轉移一例．中國醫藥，2013，8(2)：263．

[2] Hibi S, Miyazaki K A case of lung cancer with endometrial metastasis Nihon Kokyuki Gakkai Zasshi2011 Jul;49(7):501-5.

[3] Marcello Tiseo, Melissa BersanelliEndometrial metastasis of lung adenocarcinoma:a case report Tumori, 97: 411-414, 2011

[4] 呂昕 王悅紅 周建英. TTF一1＼SPA表達與Il期肺腺癌

患者術後復發及生存關係的研究.2015,37(2):117-119

[5] Kim MJ, Shin HC, Shin KC, Ro JY. Best immunohistochemical panel in distinguishing adenocarcinoma from squamous cell carcinoma of lung: tissue microarray assay in resected lung cancer specimens. Ann Diagn Pathol 2013;17:85-90.

[6] Hirano T, Auer G, Maeda M, et al. Human tissue distribution of TA02,which is homologous with a new type of aspartic proteinase, napsin A.Jpn J Cancer Res 2000;91:1015-21.

[7] Hirano T, Gong Y, Yoshida K, et al. Usefulness of TA02 (napsin A) to distinguish primary lung adenocarcinoma from metastatic lung adenocarcinoma. Lung Cancer 2003;41:155-62.

[8] Stoll LM, Johnson MW, Gabrielson E, Askin F, Clark DP, Li QK. The utility of napsin-A in the identification of primary and metastatic lung adenocarcinoma among cytologically poorly differentiated carcinomas.Cancer Cytopathol 2010;118:441-9.

[9] Mukhopadhyay S, Katzenstein AL. Comparison of monoclonal napsinA, polyclonal napsin A, and TTF-1 for determining lung origin inmetastatic adenocarcinomas. Am J Clin Pathol 2012;138:703-11.

[10] Turner BM, Cagle PT, Sainz IM, Fukuoka J, Shen SS, Jagirdar J. Napsin A,a new marker for lung adenocarcinoma, is complementary and more sensitive and specific than thyroid transcription factor 1 in the differential diagnosis of primary pulmonary carcinoma: evaluation of 1674 cases by tissue microarray. Arch Pathol Lab Med 2012;136:163-71.

[11] Kadivar M, Boozari B. Applications and limitations of immunohistochemical expression of “Napsin-A” in distinguishing lung adenocarcinoma from adenocarcinomas of other organs. Appl Immunohistochem Mol Morphol 2013;21:191-5.

[12] Bishop JA, Sharma R, Illei PB. Napsin A and thyroid transcription factor-1 expression in carcinomas of the lung, breast, pancreas, colon, kidney,thyroid, and malignant mesothelioma. HUM PATHOL 2010;41:20-5.

[13] Moon-Young Kim, Heounjeong Go Napsin A is a useful marker for metastatic adenocarcinomas from the lungs.Histopathology2014 Aug;65(2):195-206.

[14] 鄭明英 張力 克唑替尼治療 ALK 融合基因陽性的晚期非小細胞肺癌患者的療效分析.2015,13(1):83-86

[15] Ivana Sullivan David Planchard ALK inhibitors in non-small cell lung cancer:the latest evidence and developments Ther Adv Med Oncol2016 Jan;8(1):32-47.

[16] Iragavarapu C, Mustafa M, Akinleye A, etal.Novel ALK inhibitors in clinical use and development.J Hematol Oncol. 2015 Feb 27;8:17. doi: 10.1186/s13045-015-0122-8.