編譯：哈醫大二院腫瘤內科 來源：腫瘤資訊
Abstract 8503：Nivo單抗±Ipi單抗在晚期小細胞肺癌的治療：來自CheckMate032隨即隨機擴增隊列研究的首次報告
背景：晚期小細胞肺癌在接受一線鉑類為基礎的化療後預後差且治療方案有限。CheckMate032是一項I/II期試驗，評估Nivo單抗±Ipi單抗治療包括晚期小細胞肺癌在內的多種實體腫瘤。早期治療組獲得的結果（Antonia，LancetOncol 2016）顯示了Nivo單抗±Ipi單抗的耐受性和療效，這也促進了進一步長期隨訪和進一步進行隨機擴增隊列研究在晚期小細胞肺癌的療效。
方法：在初始治療組中，接受鉑類為基礎化療後進展的晚期小細胞肺癌被分入nivo組（3 mg/kg Q2W; n = 98）或nivo 1+ipi 3組 (1 mg/kg和3 mg/kg Q3W x 4, 然後nivo 3 Q2W; n = 61)，安全性及療效的評估隨訪至18個月。在隨後的小細胞肺癌擴增隊列研究中，患者以3：2隨機分到nivo和nivo 1+ipi 3組，並按先前的研究進行分層。主要研究重點終點為客觀反應率（ORR）。
結果：nivo和nivo 1+ ipi 3的非隨機初始試驗更新的療效及安全性結果數據在圖表中。無論PD-L1表達或PLT敏感性如何，療效都是存在和持續的，安全性與先前的nivo±ipi結果一致。在擴展隊列研究中，247名例患者隨機分配至nivo和nivo 1+ ipi 3組。介紹將首次報告這項隨機擴展研究的療效/安全性結果及亞組分析的數據。
結論：接受過治療的小細胞肺癌接受nivo和nivo+ipi治療有持續的反應，擴展研究報告了在SCLC中聯合為首次將聯合免疫檢查點抑制劑治療的首次隨機研究結果用於小細胞肺癌治療。
Clinical trial information:NCT01928394.
Abstract 8504：PD-L1抑制劑（pembro）用於廣泛期小細胞肺癌維持治療的Ⅱ期臨床研究
背景：對於廣泛期小細胞肺癌初始治療使用化療的PFS與OS分別為2個月和7個月（Ready N，J Clin Oncol 2015）。我們評估了使用4-6週期鉑類藥物/依託泊苷後治療有效/疾病穩定的小細胞肺癌患者維持使用PD-1抑制劑（pembro）的獲益情況。
方法：患者需要在完成化療後的八週內開始pembro治療，治療前三週內要進行分期檢查。允許頭部預防性放射治療。pembro使用方法為200mg 靜脈滴注，每三週一次，最長使用時間為兩年。初始治療6週期內每2個週期進行評價療效，之後由研究者根據情況制定療效評價時間。主要研究終點為PFS。PFS評定標準根據免疫相關反應標準（irPFS），同時對OS進行評估。腫瘤組織通過DAKO22C3抗體來檢驗PD-L1表達情況，任何水平的表達均認為PD-L1陽性。血液中循環腫瘤細胞的採集時間為pembro使用前、治療第一週期、第二週期。
結果：入組45名患者，55%為男性，22%存在腦轉移。中位年齡66歲，化療中位週期為5週期，pembro中位使用週期為4週期（1-20 cycles）。研究入組患者中35例有可評價病灶。使用pembro疾病控制率為42%（1CR，3PR，15SD）。中位隨訪時間6個月，中位PFS為1.4個月（90%CI-1.3-4.0），irPFS為4.7個月（90%CI-1.8-6.7）。中位OS為9.2個月（90%CI-6.1-15.2）。11例患者仍然在接受治療（3-20週期）。pembro治療前中位CTC為1（0-256，n=37人）。每個治療週期CTC水平與基線CTC相比後增長則與較差的PFS相關（p=0.052）。35例可評估PD-L1水平，其中1例為陽性。常見的不良反應為乏力，噁心、咳嗽和呼吸困難。1例出現了房室傳導阻滯，1例出現了Ⅰ型糖尿病。
結論：研究結果顯示pembro維持治療沒有改善患者PFS，但改善了OS，所以仍然認為小細胞肺癌患者能夠從pembro維持治療中獲益。需要找到能從pembro維持治療中獲益的生物標記物。臨床實驗信息：NCTO2359019
Abstract 8505：順鉑+依託泊苷聯合維利帕尼或安慰劑治療廣泛期小細胞肺癌的隨機試驗：ECOG-ACRIN 2511研究
背景：維利帕尼，一種聚二磷酸腺苷核糖聚合酶（PARP）的強效抑制劑，在臨床前期研究中能夠增強小細胞肺癌（SCLC）的化療效果。我們評估了維利帕尼（V）聯合順鉑/依託泊苷（CE）雙藥化療一線治療廣泛期小細胞肺癌（ES-SCLC）的療效。
方法：廣泛期小細胞肺癌患者按性別與血清、LDH水平分層，隨機接受4次CE 3周化療方案（75g/m2和100mg/m2）聯合維利帕尼（100mg bid d1-7）或安慰劑（P）。主要研究終點為無進展生存期（PFS）；次要研究終點包括總生存（OS）。單側檢驗水平為0.1，有88%的效能檢測出PFS風險比下降了37.5%。
結果：來自美國33個試點的128名合格患者入組試驗。中位年齡66歲，男性佔52%，PS評分0/1（29%/71%）。預估中位PFS為6.1個月vs. 5.5個月[未分層 HR: 0.75; 1-sidedp = 0.06)，CE+V更好。CE+V與CE+P的中位總生存分別為10.3個月和8.9個月，[分層HR: 0.83 (80% CI 0.64-1.07); 1-sided p = 0.17]。PFS的分層分析有重要的治療意義：高LDH的男性患者可從中獲益[PFS HR of 0.34 (80% CI: 0.22-0.51)]；而不在此分層的患者，PFS HR = 0.81 (80% CI: 0.60-1.09)。最佳客觀緩解率為71.9% vs. 65.6%(2-sided p = 0.57)。5%的患者有顯著的3級不良反應，詳見表格。現計劃對腫瘤標本進行預測性生物標誌物分析。
結論：雙藥化療聯合維利帕尼能改善廣泛期小細胞肺癌患者的PFS。臨床試驗信息：NCT01642251。
Abstract 8508：新輔助療法中納武單抗（nivolumab）在早期、可切除的非小細胞肺癌中的應用。
背景：抗PD-1療法對20%的未經選擇的轉移性非小細胞肺癌(NSCLC)患者(pts)發揮了客觀而持久的療效。然而,治療可切除的非小細胞肺癌PD-1阻滯作用尚不清楚。這是第一項關於檢測納武單抗在新輔助療法中效果的研究。該試驗設計提供了一個機會用以檢驗抗PD-1藥物的作用機制和免疫相關的結果。
方法：IB–IIIA期的NSCLC患者在手術前應用nivolumab劑量為3mg/kg，在超過4星期時間內應用兩次；在20例手術切除的非小細胞肺癌患者中主要終點是安全的。藥物的效果是使用客觀的病理學反應標準證明的。進行了關於腫瘤免疫微環境、腫瘤突變、腫瘤抗原負荷預測的相關研究，腫瘤中T細胞受體(TCR)克隆變化和血液學治療前後變化也進行了分析。
結果：22例患者得到治療。納武單抗的耐受良好且不會造成外科手術延遲。1例病人在手術前沒有進展或中毒的情況下撤出本研究。在21例試圖手術切除的病例中，1例不可切除。 9/21 (43%, 95% CI 24-63%) 有重要的病理學反應( 切除標本中存活腫瘤細胞小於10% )。在9個月的隨訪中, 18 例(86%) 仍然存活並無復發。對外顯子測序的預處理顯示了腫瘤突變和病理反應中腫瘤抗原負荷預測之間的關係。預處理和後處理腫瘤的免疫組織化學顯示了作用的腫瘤組織中湧入了PD-1+CD8+ T細胞。TCR測序表明治療後的外圍T細胞克隆的擴大與腫瘤組織中找到的克隆是相匹配的。
結論：在可切除的非小細胞肺癌患者中應用納武單抗新輔助治療並不會推遲手術。主要的病理學反應率鼓勵應用，並且比較了此類藥物與以鉑類為基礎的新輔助化療相比的有利結果。基因分析表示：更高的基因突變和腫瘤抗原負荷可以導致更深的病理變化。免疫學分析支持在應用納武單抗治療後檢測血液中瘤內的T細胞克隆，也可以進一步提供對PD-1阻滯治療有反應和無反應患者的分子學和免疫學方面的特徵提供線索.
Abstract 9004：AvaALL的有效性和安全性結果：標準化治療（SOC）±持續貝伐單抗治療對於接受過一線貝伐單抗+化療的晚期NSCLC患者的病情進展情況的開放性、隨機III期試驗
背景：在晚期NSCLC的多線治療方案中，貝伐單抗對於疾病進展後的作用仍不明確。AvaALL(NCT01351415)為一項多國、開放性、隨機III期試驗，評估了持續的貝伐單抗加SOC治療對於接受過一線鉑類化療+貝伐單抗治療疾病進展後的有效性和安全性數據。
方法：研究所納入的患者接受了4-6週期的化療+Bev,以及≥2週期的Bev維持治療，在第一進展期（PD1）後隨機接受二線SOC±Bev。在PD2和PD3後，患者分別接受了三線或四線SOC±Bev治療，主要研究終點為總生存期（OS），次要終點為第6、12、18個月時的OS率、自PD1至PD2/自PD2至PD3的無進展生存期（PFS），總反應率（ORR）、疾病控制率（DCR）和安全性。數據截止：2016年6月24日
結果：總計共有485例(475例經治患者)隨機入組患者。兩組患者特徵相似。Bev+化療vs 僅SOC患者的中位OS分別為11.9個月vs10.2個月（HR 0.84, 90% CI 0.71—1.00; p = 0.1016; 387 OS事件)。主要研究終點未達到。第6、12、18個月時的OS率，Bev組較僅SOC組高10%。Bev組vsSOC組的中位PFS2分別為4.9個月vs3.8個月(HR 0.85, 90% CI 0.72—1.00; p = 0.0907). PFS3 顯著獲益。（Bev組為3.5個月，SOC組為2.4個月，HR 0.65, 90% CI 0.51—0.84; p = 0.0047)。ORR和DCR在Bev組中比SOC組輕微增高(分別為：ORR9.7%vs 6.7%; DCR86.2%vs79.3%)。沒有確認新的安全性事件，Bev組和SOC組中報告的≥3級不良事件各自為78.2%vs61.6%.
結論：即使未達到研究的主要終點。療效數據顯示：在PD1後，持續使用Bev+SOC較僅使用SOC具有積極的趨勢。未發現累積的安全性信號。臨床試驗信息：NCT01351415。
Abstract 9006：Lorlatinib應用於既往接受過一次或多次ALK酪氨酸激酶抑制劑治療的ALK陽性非小細胞肺癌（NSCLC）的療效及安全性的I / II期研究。
背景：Lorlatinib是一種選擇性的、強效能透過血腦屏障的下一代ALK / ROS1 TKI，能有效對抗大多數已知的耐藥突變。在I期研究中，lorlatinib 在ALK +或ROS1 + 晚期非小細胞肺癌患者中展現出非常好的臨床療效，這部分患者中大部分已出現中樞神經系統轉移並且既往接受了多次的治療。在本研究的II期研究中，在既往應用ALK TKI 劑量的基礎上療效及安全性被進一步探討。
方法：該項正在進行的II期研究（pH nct01970865）中，入組患者為ALK +或ROS1 +非小細胞肺癌，基於之前的治療情況（EXP1-5，ALK +）和重排狀態（EXP6，ROS1 +），6例無臨床症狀未經治療或已經治療的中樞轉移患者被納入到拓展組（EXP）。患者接受lorlatinib 100mg qd，通過單中心回顧性分析，觀察目的為客觀緩解率（ORR）和顱內病灶的ORR(IC-ORR)。
結果：療效的觀察（ALK + PTS既往接受過治療）：在數據截止（2016-8-15）時，82例ALK陽性患者入組， 2016-3-31前接受至少一個週期的治療，評估ORR， 52例患者評估IC-ORR，35例患者僅僅評估單獨靶病灶的IC-ORR。安全性的觀察，所有的患者進行安全性的評估，116例ALK / ROS1 + 患者在數據截止時進行安全性的評估。最常見的治療相關的副反應（TRAES）和3/4級TRAES為高膽固醇血癥（90% ，17%）和高甘油三酯血癥（72%，17%）。由於TRAES導致的劑量中斷和減少的患者為29%和20%。分別。14%的患者出現治療相關的SAEs。5例（4%）停止治療由於TRAES和非TX相關死亡導致。74 / 116例（64%）仍在治療中。
結論：Lorlatinib對於ALK陽性患者尤其是中樞轉移的患者顯現的非常好的臨床療效。
